Особливості ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з цукровим діабетом

Зв'язок між артеріальною гіпертензією (АГ) та цукровим діабетом 2 типу (ЦД2) давно встановлений на основі результатів масштабних епідеміологічних та популяційних досліджень. Кількість пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу неухильно зростає в останні роки, підвищуючи ризик розвитку як макро-, так і мікросудинних ускладнень, що прогресивно погіршує їхній прогноз. Тому багатосторонній підхід до оцінки суперечливих питань у тактиці ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу та визначення шляхів їх вирішення на основі науково обґрунтованих аргументів і фактів є актуальним клінічним завданням.

Зв'язок між гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу описано у чоловіків та жінок усіх вікових груп. Цей зв'язок частково зумовлений надмірною вагою та ожирінням, які є поширеними в обох станах. Поширеність гіпертензії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу втричі вища, ніж у пацієнтів без діабету. Цей зв'язок може бути зумовлений взаємодією таких факторів, як інсулінорезистентність (ІР), тривала активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та симпатична нервова система. Зв'язок між збільшенням вісцеральної жирової тканини та порушенням адаптивних змін у серці та нирках у пацієнтів з ІР був названий кардіоренальним метаболічним синдромом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Роль інсулінорезистентності в патогенезі артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу

Інсулін – це анаболічний гормон, який сприяє утилізації глюкози в печінці, м’язах та жировій тканині, а також її зберіганню у вигляді глікогену в печінці та м’язах. Крім того, інсулін пригнічує утворення глюкози та ліпопротеїнів дуже низької щільності в печінці. Інсулінорезистентність характеризується погіршенням сигнальної відповіді на інсулін у скелетних м’язах, печінці та жировій тканині. Генетична схильність, надмірна вага (особливо центральне ожиріння) та відсутність фізичної активності сприяють розвитку інсулінорезистентності. У свою чергу, інсулінорезистентність, за відсутності адекватної відповіді бета-клітин, призводить до гіперглікемії, посиленого утворення кінцевих продуктів глікування, збільшення вмісту вільних жирних кислот та дисфункції ліпопротеїнів.

Ці зміни призводять до посилення експресії молекул адгезії та зниження біодоступності оксиду азоту (NO) в ендотеліальних клітинах, а також до посилення запалення, міграції та проліферації гладком'язових клітин. Високий рівень вільних жирних кислот також має негативний вплив, сприяючи підвищенню оксидативного стресу та зниженню біодоступності NO в ендотеліальних клітинах, що знижує ендотелійзалежну вазорелаксацію та сприяє жорсткості судин.

Інсулінорезистентність також пов'язана з підвищеною активацією РААС та симпатичної нервової системи. Підвищений рівень ангіотензину II та альдостерону, у свою чергу, сприяє погіршенню системних метаболічних ефектів інсуліну, що призводить до розвитку ендотеліальної дисфункції та дисфункції міокарда. Ці два фактори, зниження біодоступності NO та активація РААС, викликають реабсорбцію натрію та ремоделювання судин, сприяючи розвитку артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті 2 типу. Крім того, накопичення окислених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в артеріальній стінці знижує еластичність артерій та підвищує периферичний судинний опір.

Нефармакологічні та фармакологічні стратегії, спрямовані на покращення секреції інсуліну та метаболічної сигналізації, також продемонстрували зменшення ендотеліальної дисфункції та зниження артеріального тиску (АТ).

Цільові показники при лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу

На основі результатів численних досліджень, з метою мінімізації ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з діабетом 2 типу, Американська діабетична асоціація та Американська асоціація клінічних ендокринологів визначили цільові рівні показників, які відображають основні фактори серцево-судинного ризику. Так, рекомендований цільовий рівень артеріального тиску становить менше 130/80 мм рт. ст., холестерину ЛПНЩ (ХС) – менше 100 мг/дл, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) ХС – більше 40 мг/дл, тригліцеридів – менше 150 мг/дл.

Європейське товариство кардіологів та Європейська асоціація з вивчення діабету представили рекомендації «Передіабет, цукровий діабет та серцево-судинні захворювання», в яких окреслено цільові рівні показників, що представляють основні фактори серцево-судинного ризику. Цільовий рівень артеріального тиску для цієї категорії пацієнтів був прийнятий як менше 130/80 мм рт. ст., а за наявності хронічної ниркової недостатності або протеїнурії (більше 1 г білка за 24 години) – менше 125/75 мм рт. ст. Для пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями рекомендувалося підтримувати рівень загального холестерину нижче 4,5 ммоль/л, холестерину ЛПНЩ нижче 1,8 ммоль/л, холестерину ЛПВЩ у чоловіків вище 1 ммоль/л, у жінок вище 1,2 ммоль/л, тригліцеридів нижче 1,7 ммоль/л, а співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ нижче 3,0. Рекомендовано сувору відмову від куріння. Щодо ступеня ожиріння було обрано індекс маси тіла нижче 25 кг/м2 або втрату ваги на 10% від початкової маси тіла на рік, а окружність талії 80 см для європейських жінок та 94 см для європейських чоловіків відповідно. Цільовий рівень глікованого гемоглобіну HbAlc рекомендувався менше 6,5%, рівень глюкози плазми натщесерце – менше 6 ммоль/л, рівень глюкози плазми після прийому їжі – менше 7,5 ммоль/л.

Ефективність антигіпертензивних засобів у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу

Одним із перших клінічних досліджень, яке надало інформацію про оптимальний поріг та цільовий артеріальний тиск (АТ) при призначенні антигіпертензивної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу, було дослідження Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), яке показало, що зниження діастолічного артеріального тиску (ДАТ) з 77 до 74,8 мм рт. ст. та систолічного артеріального тиску (САТ) зі 140,3 до 134,7 мм рт. ст. забезпечує достовірне зниження ризику загальної смертності на 14%, основних судинних ускладнень на 9%, серцево-судинних подій на 14% та ниркових ускладнень на 21%. На основі результатів цього дослідження було зроблено висновок, що додаткове зниження АТ разом з інтенсивним контролем рівня глюкози мають незалежні позитивні ефекти, а в поєднанні вони значно знижують серцево-судинну смертність та покращують функцію нирок.

У поточному дослідженні телмісартану окремо та в комбінації з раміприлом у глобальній кінцевій точці (ONTARGET) у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком ризик інфаркту міокарда не був пов'язаний зі змінами систолічного артеріального тиску та не змінювався ними, тоді як ризик інсульту прогресивно зростав зі збільшенням систолічного артеріального тиску та зменшувався зі зниженням систолічного артеріального тиску. У пацієнтів з вихідним систолічним артеріальним тиском <130 мм рт. ст. серцево-судинна смертність зростала зі подальшим зниженням систолічного артеріального тиску. Таким чином, у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком користь від зниження систолічного артеріального тиску нижче 130 мм рт. ст. визначається зменшенням інсульту, тоді як частота інфаркту міокарда залишається незмінною, а серцево-судинна смертність залишається незмінною або збільшується.

Нові дані щодо значущості різних цільових рівнів систолічного артеріального тиску (САТ) для пацієнтів з діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями були отримані в клінічному дослідженні Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), в якому оцінювалася гіпотеза: чи може зниження САТ до менш ніж 120 мм рт. ст. забезпечити більше зниження ризику серцево-судинних подій, ніж зниження САТ до менш ніж 140 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом 2 типу з високим ризиком розвитку серцево-судинних подій. Однак оцінка серцево-судинних подій не виявила суттєвих відмінностей між групами в первинній кінцевій точці (нефатальний інфаркт, інсульт, серцево-судинна смерть), а також у зниженні ризику загальної та серцево-судинної смертності, будь-яких коронарних подій та необхідності реваскуляризації, а також розвитку хронічної серцевої недостатності (ХСН).

У групі інтенсивного контролю АТ спостерігалося зниження ризику всіх інсультів та нефатальних інсультів. Водночас зниження систолічного артеріального тиску (САТ) менше 120 мм рт. ст. супроводжувалося значно вищою частотою побічних ефектів (гіпотензивні реакції, брадикардія, гіперкаліємія, епізоди зниження швидкості клубочкової фільтрації, підвищення макроальбумінурії). Таким чином, при зниженні САТ до 120 мм рт. ст. і менше переваг у зменшенні ризику серцево-судинних подій немає і навіть спостерігається тенденція до його підвищення (за винятком інсультів).

Міжнародне дослідження верапамілу SR-трандолаприлу (INVEST) показало, що інтенсивний контроль артеріального тиску був пов'язаний зі збільшенням смертності порівняно зі звичайним лікуванням у пацієнтів з діабетом 2 типу та ішемічною хворобою серця (ІХС). У пацієнтів із систолічним артеріальним тиском 130–140 мм рт. ст. спостерігалася знижена частота серцево-судинних подій порівняно з пацієнтами із систолічним артеріальним тиском понад 140 мм рт. ст. (12,6% проти 19,8%). Зниження систолічного артеріального тиску до рівня менше 130 мм рт. ст. суттєво не зменшило ризик серцево-судинних подій, тоді як тривале зниження збільшило ризик загальної смертності. Водночас систолічний артеріальний тиск менше 115 мм рт. ст. пов'язаний зі збільшенням ризику загальної смертності навіть при короткочасному зниженні.

Незважаючи на те, що представлені дослідження отримали нові дані щодо значущості різних рівнів артеріального тиску, питання перегляду рекомендацій щодо зміни цільових рівнів артеріального тиску у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу залишається відкритим.

Усі чинні рекомендації рекомендують цільовий рівень артеріального тиску менше 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом 2 типу. Дослідження ACCORD та ONTARGET не виявили жодної користі від зниження артеріального тиску до рівня менше 130/80 мм рт. ст. щодо серцево-судинних кінцевих точок, за винятком зниження частоти інсультів. У дослідженні INVEST зниження систолічного артеріального тиску до рівня менше 130 мм рт. ст. також не було пов'язане з покращенням серцево-судинних результатів порівняно зі зниженням систолічного артеріального тиску до рівня менше 139 мм рт. ст. Аналіз цих досліджень показує, що користь від зниження артеріального тиску щодо зниження серцево-судинного ризику втрачається при зниженні систолічного артеріального тиску до рівня менше 130 мм рт. ст. Крім того, спостерігається збільшення серцево-судинних подій при систолічному артеріальному тиску менше 120 мм рт. ст., так званий ефект J-кривої. Більше того, цей ефект був присутній у дослідженнях INVEST та ONTARGET зі зниженням систолічного артеріального тиску до рівня менше 130 мм рт. ст. у пацієнтів старше 50 років з тривалою гіпертензією та ішемічною хворобою серця.

Поточні дані свідчать про те, що цільові рівні артеріального тиску 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом 2 типу є доцільними та досяжними в клінічній практиці. Ці рівні артеріального тиску знижують частоту інсульту, серйозного та поширеного ускладнення у пацієнтів з діабетом 2 типу. Однак слід бути обережними у пацієнтів старшого віку з ішемічною хворобою серця. У цій групі зниження систолічного артеріального тиску до 120 мм рт. ст. може бути пов'язане зі збільшенням смертності. Таким чином, цільові рівні артеріального тиску повинні бути індивідуалізовані для пацієнтів з діабетом 2 типу.

Для контролю артеріального тиску у пацієнтів з діабетом 2 типу як препарати першої лінії рекомендується використовувати інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину II (БРА); було показано, що вони зменшують як макро-, так і мікросудинні ускладнення. Крім того, використання АПФ на додаток до іншої медикаментозної терапії знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та стабільною ішемічною хворобою серця.

Попередні дослідження показали, що тіазидні діуретики знижують чутливість до інсуліну. Наприклад, у дослідженні Трандолаприл/Верапаміл та IR (STAR) досліджувалася гіпотеза про те, що фіксована комбінація трандолаприлу та верапамілу перевершує комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду за своїм впливом на толерантність до глюкози у пацієнтів з гіпертензією та порушеною толерантністю до глюкози. Було показано, що у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози, нормальною функцією нирок та гіпертензією використання фіксованої комбінації трандолаприлу та верапамілу знижує ризик розвитку діабету порівняно з терапією лозартаном та гідрохлоротіазидом. Це свідчить про несприятливий вплив діуретиків на секрецію та/або чутливість до інсуліну. Більше того, отримані дані узгоджуються зі спостереженнями, що блокатори РААС покращують секрецію та чутливість до інсуліну та/або інсулінорезистентність і можуть частково запобігати деяким негативним метаболічним ефектам тіазидних діуретиків.

Згідно з чинними рекомендаціями, якщо артеріальний тиск залишається вище 150/90 мм рт. ст. під час прийому інгібітора АПФ або блокатора рецепторів ангіотензину II, слід додати другий препарат, бажано тіазидний діуретик, через його кардіопротекторні властивості. Однак нещодавні результати дослідження «Уникнення серцево-судинних подій у комбінованій терапії у пацієнтів із систолічною гіпертензією» (ACCOMPLISH) свідчать про те, що антагоністи кальцію, особливо амлодипін, також можуть зменшувати серцево-судинні події. У цьому дослідженні порівнювали лікування інгібітором АПФ плюс амлодипін з лікуванням інгібітором АПФ плюс гідрохлоротіазид у пацієнтів з гіпертензією дуже високого ризику, половина з яких мала діабет 2 типу. Результати показали, що комбінація з амлодипіном була ефективнішою, ніж комбінація з гідрохлоротіазидом, у зменшенні фатальних та нефатальних серцево-судинних подій.

Тому антагоністи кальцію вважаються кращими препаратами порівняно з діуретиками та бета-блокаторами через їх нейтральний вплив на рівень глюкози та чутливість до інсуліну.

При призначенні бета-адреноблокаторів перевагу слід надавати карведілолу через його сприятливий вплив на вуглеводний та ліпідний обмін. Переваги низки препаратів (атенолол, бісопролол, карведілол) були продемонстровані у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за наявності ішемічної хвороби серця та ХСН після інфаркту міокарда.

Застосування ліпідознижувальної та цукрознижувальної терапії у пацієнтів з гіпертензією в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

Статини мають велике значення у зменшенні серцево-судинних подій та смертності у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями. Початок терапії ними не залежить від початкового рівня ХС ЛПНЩ, а цільовий рівень при їх призначенні становить менше 1,8-2,0 ммоль/л. Для корекції гіпертригліцеридемії рекомендується збільшити дозу статинів або поєднати їх з фібратами чи пролонгованими формами нікотинової кислоти.

Нещодавно були отримані дані про здатність фенофібрату знижувати ризик як макро-, так і мікросудинних ускладнень у пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо у профілактиці прогресування ретинопатії. Переваги фенофібрату були більш вираженими у пацієнтів з діабетом 2 типу зі змішаною дисліпідемією з підвищеним рівнем тригліцеридів та низьким рівнем ЛПВЩ.

Для зниження серцево-судинного ризику від антиагрегантних препаратів у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу ацетилсаліцилову кислоту слід призначати в дозі 75-162 мг на добу як для вторинної, так і для первинної профілактики серцево-судинних ускладнень, а у разі її непереносимості після ішемічних подій застосовують клопідогрель у дозі 75 мг на добу або їх комбінацію.

Наразі вивчається доцільність застосування ацетилсаліцилової кислоти двічі на день порівняно з одноразовим прийомом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу високого ризику. Отримані дані свідчать про перевагу призначення ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг двічі на день у зниженні стійкої клітинної реактивності порівняно з одноразовою дозою 100 мг на день.

Висока частота серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та супутніми серцево-судинними захворюваннями, незважаючи на застосування антитромботичних препаратів, може бути пов'язана з більш вираженою реактивністю тромбоцитів у цих пацієнтів, що зумовлює необхідність пошуку нових антиагрегантів.

Метааналіз досліджень ACCORD, ADVANCE, VADT та UKPDS показав, що інтенсивний глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу не супроводжується збільшенням ризику серцево-судинних подій та забезпечує достовірне зниження ризику інфаркту міокарда. Найбільш значущим фактором ризику загальної смертності та серцево-судинних подій у пацієнтів з діабетом 2 типу був розвиток гіпоглікемії, а не ступінь досягнення показників глікемічного контролю.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу виявлено різний вплив різних пероральних гіпоглікемічних препаратів на серцево-судинний ризик. Метформін є більш кращим препаратом для лікування пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями, оскільки він значно знижує ризик інфаркту міокарда. Особлива увага останнім часом приділяється можливості застосування метформіну у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з різними проявами атеротромбозу. Отримано дані про зниження смертності серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та атеротромбозом в анамнезі під впливом метформіну, який можна розглядати як засіб вторинної профілактики.

Ситуація з впливом різних препаратів сульфонілсечовини на ризик розвитку серцево-судинних подій у пацієнтів з діабетом 2 типу залишається суперечливою. Для пацієнтів з діабетом 2 типу з високим серцево-судинним ризиком глімепірид є більш кращим препаратом з цієї групи, а при розвитку інфаркту міокарда препаратами вибору можуть бути лише гліклазид та метформін.

Проблема дотримання режиму лікування у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу

Наразі серйозною проблемою у зниженні частоти серцево-судинних подій та смерті у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу є низьке дотримання рекомендацій та неадекватний контроль цільових показників. Необхідність корекції артеріального тиску, а також показників ліпідного та вуглеводного обміну розглядається як основний напрямок зниження серцево-судинного ризику для пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Згідно з низкою досліджень, прихильність до гіпоглікемічних препаратів серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу коливається від 67 до 85%, а до антигіпертензивних препаратів – від 30 до 90%. Проблемою є забезпечення тривалого застосування статинів.

Успішне впровадження рекомендацій щодо зниження серцево-судинного ризику залежить від того, чи проводять лікарі оцінку відповідних факторів ризику, втручання та навчають пацієнтів. Однак, хоча більшість лікарів первинної медичної допомоги підтримують концепцію профілактичного серцево-судинного втручання, впровадження знань, заснованих на доказах, у клінічну практику є недостатнім.

Навіть за умови правильного призначення ліків, пацієнти не завжди дотримуються призначених ліків. Багато пацієнтів роблять ненавмисні помилки в лікуванні через забудькуватість; однак навмисне недотримання режиму прийому ліків є значною проблемою, особливо серед тих, хто потребує тривалого лікування. Причини навмисного недотримання режиму прийому включають складність схеми прийому препаратів, кількість ліків (особливо серед пацієнтів старшого віку), побоювання щодо потенційних побічних ефектів та уявну відсутність ефективності (без фізичних доказів терапевтичного ефекту). Крім того, певну роль відіграють також інші фактори, такі як нерозуміння пацієнтом характеру та тяжкості свого захворювання та неправильне розуміння вказівок лікаря.

Проблема ще більше ускладнюється недооцінкою лікарями недостатнього дотримання пацієнтом режиму лікування. Розпочинаючи лікування пацієнта або контролюючи його ефективність, лікарі завжди повинні звертати увагу на погане дотримання пацієнтом режиму лікування та намагатися його покращити. Останнього можна досягти, залучаючи пацієнтів до діалогу та обговорення необхідності лікування, особливо його конкретного режиму, а також адаптуючи режим до індивідуальних особливостей та способу життя пацієнта.

Таким чином, в останні роки спостерігається зростання поширеності поєднання артеріальної гіпертензії з цукровим діабетом 2 типу, що характеризується несприятливим прогнозом щодо розвитку макро- та мікросудинних ускладнень, загальної та серцево-судинної смертності. У тактиці ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу основною вимогою є індивідуалізований підхід як щодо вибору антигіпертензивних препаратів, так і вибору ліпідознижувальних та гіпоглікемічних засобів, з обов'язковим використанням немедикаментозних втручань, чого можна досягти лише за високої активності як лікаря, так і пацієнта.

Корж А.Н., проф. // Міжнародний медичний журнал - № 4 - 2012