Амілоїдоз печінки

Амілоїдоз зазвичай є системною, загальною патологією, що характеризується накопиченням амілоїду (специфічного глікопротеїну) в тканинах та подальшим порушенням нормальної функції органів. Амілоїдоз печінки зустрічається набагато рідше, ніж нирок та селезінки [ 1 ], але майже завжди супроводжує системне ураження організму. Жоден з існуючих методів візуалізації не може конкретно продемонструвати наявність амілоїду. Навіть за клінічної та радіологічної підозри діагноз амілоїдозу залежить від біопсії тканин для підтвердження наявності відкладень амілоїду. [ 3 ] Лікування є складним, комплексним та включає імуносупресивні та симптоматичні заходи. У важких випадках може знадобитися трансплантація печінки.

Епідеміологія

Успіх лікування безпосередньо залежить від своєчасної діагностики захворювання, яке викликає утворення білково-полісахаридного комплексу (амілоїду) в різних органах та печінці. Як показує практика, амілоїдоз важко припустити або запідозрити, хоча виявити та підтвердити його можливо. Справа в тому, що у понад 80% нерозпізнаних випадків захворювання клінічно маскується патологією печінки. Найефективнішим методом діагностики є біопсія.

Амілоїдоз печінки є рідкіснішою проблемою порівняно з амілоїдозом нирок. Водночас усі випадки ураження печінки супроводжуються ураженнями інших органів. Найчастіше патологія вражає переважно структурні частини печінкової тріади, що визначає мінімальну та неспецифічну симптоматику. Клініко-морфологічна картина гепатоцелюлярної недостатності та портальної гіпертензії проявляється при дифузному та внутрішньодольковому типі патології.

Біопсія печінки виправдана, коли присутня гепатомегалія без попередніх печінкових симптомів та за відсутності нефротичного синдрому.

Дифузне ураження печінки спостерігається приблизно у 25% випадків, а у 75% пацієнтів уражаються лише портальні тракти.

Первинний амілоїдоз вражає печінку у 90% випадків, тоді як вторинний амілоїдоз вражає печінку лише у 47% випадків.

Ізольоване ураження печінки трапляється вкрай рідко. Нирки (близько 93% випадків), селезінка (72%), серце (57%), підшлункова залоза (36%), надниркові залози (29%), кишечник і легені (по 21% кожного).

Жінки хворіють майже вдвічі частіше, ніж чоловіки. Середня тривалість життя пацієнтів з амілоїдозом становить 52-64 роки.

Причини амілоїдозу печінки

Амілоїдоз протікає з утворенням та накопиченням у тканині печінки складного полісахарид-білкового комплексу – амілоїду. Проблема виникнення первинного ураження на сьогоднішній день вивчена недостатньо. Що стосується вторинної патології, то її поява зазвичай пов'язана з такими захворюваннями:

• Хронічні інфекційні процеси (туберкульоз, сифіліс, актиномікоз);
• Гнійні запальні процеси (мікробний ендокардит, остеомієліт, бронхоектатична хвороба тощо);
• Злоякісні захворювання (лейкемія, вісцеральний рак, лімфогранулематоз).

Реактивна форма амілоїдозу виявляється у пацієнтів із супутнім атеросклерозом, ревматологічними захворюваннями (хвороба Бехтерева, ревматоїдний артрит), псоріазом, хронічними запальними та мультисистемними процесами (включаючи саркоїдоз). Основні фактори ризику: спадкова схильність, порушення клітинного імунітету, гіперглобулінемія.

Патогенез

Існує ряд припущень щодо походження амілоїдозу печінки. Більшість фахівців дотримуються версії диспротеїнозу, імунологічної та мутаційної природи захворювання, а також локального клітинного генезу. Версія клітинного генезу включає зміни реакцій, що діють на клітинному рівні (утворення фібрилярних попередників амілоїду комплексом макрофагів), хоча амілоїд утворюється та накопичується поза клітинними структурами.

Версія диспротеїнозу ґрунтується на тому, що амілоїд є продуктом неправильного білкового обміну. Основна патогенетична ланка проблеми полягає в диспротеїнемії та гіперфібриногенемії, які призводять до накопичення грубодисперсних білкових та парапротеїнових фракцій у плазмі.

Згідно з імунологічною версією, утворення амілоїду спричинене реакцією антиген-антитіло, де продукти розпаду тканин або чужорідні білки виступають у ролі антигенів. Накопичення амілоїду виявляється переважно в зоні утворення антитіл та надмірної присутності антигенів.

Найбільш правдоподібною версією вчені вважають теорію мутацій, яка враховує різноманітні мутагенні фактори, що можуть призвести до порушень синтезу білка.

Амілоїд – це складний гіпопротеїн, що складається з глобулярних та фібрилярних білків, поєднаних з полісахаридами. Скупчення амілоїду впливають на інтиму та адвентицію судинної мережі, строму паренхіматозних органів, структуру залоз тощо. Скупчення амілоїду не викликають функціональних порушень. Невеликі скупчення не викликають функціональних порушень, але при інтенсивній присутності амілоїду печінка збільшується в об'ємі, змінюється зовнішній вигляд органу, розвивається недостатність функції.

Амілоїдоз печінки характеризується відкладенням амілоїдних фібрил у просторі Диссе, яке зазвичай починається в перипортальній області, хоча іноді воно є центрилобулярним і також може відкладатися в печінкових судинах. [ 4 ], [ 5 ] У важких випадках відкладення амілоїду призводить до атрофії гепатоцитів під тиском, що перешкоджає проходженню жовчі, що призводить до холестазу, або може блокувати синусоїди, що призводить до портальної гіпертензії. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми амілоїдозу печінки

Клінічна картина при амілоїдозі печінки різноманітна, залежить від інтенсивності накопичення амілоїду, його біохімічних особливостей, тривалості патологічного процесу, ступеня ураження органів та порушення їх функціонального стану.

На латентній стадії амілоїдозу, коли скупчення амілоїду в печінці можна виявити лише за допомогою мікроскопічного дослідження, перші ознаки захворювання відсутні. З подальшим розвитком та наростанням функціонального дефіциту органу симптоматика прогресує.

Печінка поступово потовщується, збільшується. Методом пальпації можна пропальпувати змінені, але рівні та безболісні межі органу. Рідко патологія супроводжується болем у підреберній ділянці з правого боку, диспепсією, збільшенням селезінки, пожовтінням шкіри, слизових оболонок та склер, геморагічним синдромом.

Найбільш характерні симптоми амілоїдозу печінки: [ 9 ], [ 10 ]

• Накопичення амілоїду в печінці викликає гепатомегалію у 33-92% пацієнтів;
• Легка жовтяниця
• Портальна гіпертензія;
• Холестаз середнього та тяжкого ступеня.

Оскільки амілоїдоз дуже рідко вражає лише один орган, зазвичай присутня додаткова симптоматика:

• При ураженні нирок розвивається нефротичний синдром та артеріальна гіпертензія з подальшою нирковою недостатністю, набряками, іноді тромбозом ниркових вен, лейкоцитурією, гематурією, гіпопротеїнемією, азотемією тощо;
• При ураженні серця розвивається стан, подібний до рестриктивної кардіоміопатії (порушення ритму, кардіомегалія, наростаючий серцевий дефіцит, слабкість і задишка, набряки, рідше - скупчення рідини в черевній та плевральній порожнині, перикардит);
• Якщо уражається травний тракт, можуть виникати макроглосія, слабкість і порушення перистальтики стравоходу, нудота та печія, запор або діарея тощо;
• При ураженні підшлункової залози присутні симптоми хронічного панкреатиту;
• Якщо задіяний опорно-руховий механізм, розвивається симетричний поліартрит, синдром карпального каналу, міопатії, а якщо уражається нервова система – полінейропатії, параліч, ортостатичний низький артеріальний тиск, підвищене потовиділення, деменція.

Якщо патологічна реакція поширюється на шкіру, на обличчі, шиї, складках шкіри з'являються численні воскоподібні бляшки. Можлива картина нейродерміту, червоної лихоманки, склеродермії.

Поєднання множинних амілоїдних уражень та різноманітність симптоматики значно ускладнюють ідентифікацію амілоїдозу печінки та вимагають комплексної та повної діагностики.

Форми

Згідно з класифікацією ВООЗ, розрізняють п'ять типів амілоїдозу:

• AL (первинний);
• АА (вторинний);
• ATTR (спадкова та стареча системна);
• Aβ2M (у пацієнтів на гемодіалізі);
• AIAPP (у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом);
• AB (для лікування хвороби Альцгеймера);
• AANF (старечий амілоїдоз передсердь).

Спостерігається локальний амілоїдоз печінки, але частіше це системне ураження, при якому в патологічний процес втягуються також нирки, серце, селезінка, нервова система, а також інші органи та тканини.

Ускладнення і наслідки

Системний амілоїдоз поступово призводить до розвитку гострих патологічних процесів, які, у свою чергу, можуть призвести до смерті. Серед найпоширеніших і небезпечних для життя ускладнень є наступні:

• Часті інфекційні (бактеріальні, вірусні) патології, включаючи пневмонії, пієлонефрит, гломерулонефрит;
• Хронічна печінкова та ниркова недостатність;
• Хронічна серцева недостатність (може передувати інфаркту міокарда);
• Геморагічні інсульти.

Венозний тромбоз виникає в результаті накопичення та відкладення білків на венозних стінках. Просвіт уражених судин звужується, розвивається органна недостатність. З часом, на тлі тривалої гіперпротеїнемії, судина може повністю закритися. Будь-яке з ускладнень може призвести до несприятливого результату – смерті.

Діагностика амілоїдозу печінки

При підозрі на амілоїдоз печінки діагностичні заходи проводяться після обов'язкових консультацій, як гастроентеролога та терапевта, так і ревматолога, кардіолога, дерматолога, невролога, уролога. Важливо всебічно оцінити дані анамнезу та клінічних проявів, провести комплексну лабораторну та інструментальну діагностику.

Аналізи обов'язково включають дослідження сечі та крові. При амілоїдозі печінки часто виявляється поєднання лейкоцитурії з протеїнурією та циліндрурією, а гіпопротеїнемія - з гіперліпідемією, анемією, гіпонатріємією та гіпокальціємією, зниженим числом тромбоцитів. Парапротеїни виявляються в сечі та сироватці крові за допомогою електрофорезу.

Інструментальна діагностика включає:

• ЕКГ, ехокардіографія;
• УЗД черевної порожнини;
• Рентген шлунка, стравоходу;
• Іригографія, рентгенівське дослідження з барієм;
• Ендоскопія.

Радіологічні ознаки амілоїдозу печінки включають неспецифічну гепатомегалію, підвищену ехогенність на ультразвуковому дослідженні або щільність на комп'ютерній томографії (КТ) та підвищену інтенсивність сигналу T1 на магнітно-резонансній томографії (МРТ). [ 12 ] Сцинтиграфія з індикаторами, пов'язаними з Tc-99m, показує гетерогенне поглинання, але воно неспецифічне. [ 13 ], [ 14 ] Було показано, що ГХ збільшує жорсткість печінки, виміряну за допомогою еластографії; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], але є мало повідомлень про випадки захворювання. Магнітно-резонансна еластографія (МРЕ) наразі є найточнішим неінвазивним методом виявлення та стадіювання фіброзу печінки, [ 18 ], [ 19 ] МРЕ корисна для виявлення прогресування, відповіді на лікування та прогнозування декомпенсації печінки у пацієнтів з фіброзом печінки. [ 20 ]

Амілоїдоз печінки на УЗД визначити складно: визначається збільшення органу, при цьому найбільш специфічна гепатомегалія перевищує 15 см. Під контролем УЗД проводиться біопсія, яка стає визначальним показником для постановки діагнозу. За допомогою спеціальної голки береться невелика кількість тканини печінки, потім її забарвлюють спеціальним барвником і досліджують під мікроскопом, що дозволяє безпосередньо побачити відкладення амілоїду.

Остаточний діагноз ставиться лише після виявлення амілоїдних фібрил у тканині печінки та інших органів. Генетично зумовлений тип амілоїдозу визначається шляхом ретельного медико-генетичного дослідження родоводу.

Диференціальна діагностика

Амілоїдоз слід підозрювати у всіх пацієнтів з поєднанням ниркової протеїнурії, рестриктивної кардіоміопатії, вегетативної або периферичної нейропатії та гепатомієлії, навіть за відсутності моноклонального парапротеїну. Перевірка типу амілоїдозу дуже важлива, оскільки лікування уражень різної етіології дуже відрізняється.

Гістологічна діагностика включає забарвлення конго червоним з подальшим мікроскопічним дослідженням у поляризуючому світлі. Доцільно провести біопсію кількох зразків тканин одночасно. Якщо результат забарвлення стає позитивним, проводиться імуногістохімічний аналіз з використанням моноклональних антитіл до білків-попередників для ідентифікації типу амілоїду.

Аналіз ДНК проводиться для диференціації первинного амілоїдозу та різних варіацій генетично зумовленого амілоїдозу. Амілоїдні фібрили можна виділити з біопсійних зразків та секвеструвати на окремі амінокислоти.

Додаткові дослідження для визначення дискразії плазматичних клітин:

• Електрофорез білків сироватки крові та сечі;
• Імуноферментний аналіз на вільні легкі ланцюги;
• Імунофіксація (імуноблоттинг) білків сироватки крові;
• Аспірація кісткового мозку та трепанобіопсія.

Діагностика амілоїдозу печінки – це тривалий та трудомісткий процес, який вимагає підвищеної уваги спеціалістів та якісного обладнання клінік і лабораторій.

Лікування амілоїдозу печінки

Лікувальні заходи спрямовані на зниження концентрації вже існуючих амілоїдних білків у крові (усунення причини амілоїдозу) та підтримку адекватної функції печінки.

Вторинний амілоїдоз вимагає блокування запального процесу (при хронічних інфекційних та аутоімунних патологіях). При аутоімунних захворюваннях рекомендується застосування цитостатиків. Для усунення хронічних інфекційних процесів ділянку запалення часто видаляють хірургічним шляхом. Часто такий підхід може зупинити подальше прогресування амілоїдозу та покращити функцію печінки.

Первинний амілоїдоз вимагає застосування хіміопрофілактичних препаратів, а іноді й трансплантації кісткового мозку.

Поточні рекомендації рекомендують комбінацію циклофосфаміду, бортезомібу, дексаметазону (CyBorD) та даратумумабу як терапію першої лінії у пацієнтів з нещодавно діагностованим АЛ.

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Протеасоми беруть участь у зниженні протеотоксичності та регулюванні білків, що контролюють клітинну прогресію та апоптоз. Плазматичні клітини, що генерують амілоїд, особливо чутливі до інгібування протеасом, оскільки вони покладаються на протеасому для зменшення токсичної дії легких ланцюгів та запобігання апоптозу.

Даратумумумаб – це моноклональне антитіло (mAb), яке зв’язується з CD38, трансмембранним глікопротеїном, що експресується на поверхні плазматичних клітин, індукуючи апоптоз. Це єдиний препарат, спеціально схвалений для лікування AL-амілоїдозу при застосуванні з CyBorD. Ефективність CyBorD-даратумумумабу дуже висока: 78% пацієнтів досягли значної гематологічної відповіді (визначеної як повна відповідь або дуже хороша часткова відповідь). Медіана виживання у невеликій групі пацієнтів, які отримували CyBorD (n = 15), становила 655 днів порівняно зі 178 днями для пацієнтів, які отримували інше лікування на основі мелфалану-дексаметазону (n = 10).4

Однак ці методи лікування мають численні побічні ефекти, включаючи кардіотоксичність, що призводить до необхідності зниження дози або призупинення лікування, а також використання інших менш ефективних, але більш переносимих терапевтичних стратегій.

Ісатуксимаб, моноклональне антитіло проти CD38, подібне до даратумумабу, вивчається для лікування дискразії плазматичних клітин, що лежить в основі АЛ.

Три моноклональні антитіла біртамімаб, CAEL-101 та AT-03 наразі вивчаються для видалення амілоїдних фібрил з уражених органів. Результати цих досліджень зможуть надати прямі докази гіпотези про те, що видалення фібрил відкладень легких ланцюгів з органів покращує їх функцію. [ 21 ]

Для підтримки функції печінки призначають препарати на основі урсодезоксихолевої кислоти (приклад – Урсосан). Урсодезоксихолева кислота допомагає стабілізувати клітинні мембрани, зменшує несприятливий вплив токсичних жирних кислот при застої жовчі, спровокованому відкладеннями амілоїду, та сприяє відновленню нормального відтоку жовчі.

Крім того, проводиться симптоматична терапія та підтримка функціонування інших життєво важливих структур, таких як нервова система, серце, нирки тощо. Підтримуюча терапія для пацієнтів з амілоїдозом печінки включає різні клінічні аспекти, зокрема лікування серцевої недостатності, аритмій, порушень провідності, тромбоемболії та супутньої наявності аортального стенозу.

Інші методи лікування залежать від типу амілоїдозу та уражених частин тіла. Лікування може включати: [ 22 ]

• Ліки, що полегшують симптоми, такі як знеболювальні, ліки від нудоти або ліки, що зменшують набряк (сечогінні засоби);
• Ліки для зменшення амілоїду;
• Діаліз нирок;
• Трансплантація печінки.

Печінка виробляє 95% TTR (транстиретин, білок, що бере участь у транспорті тироксину (Т4) та ретинол-зв'язуючий білок. Транстиретин синтезується переважно в печінці та багатий на бета-нитки, які мають тенденцію до агрегації в нерозчинні амілоїдні фібрили), виміряного в сироватці крові. Тому трансплантація печінки історично (з 1990 року) пропонувалася як терапія першої лінії для усунення основного джерела амілоїдогенного TTR у пацієнтів із сімейною формою (ATTRv), тоді як вона не показана при формі ATTR-wt. Трансплантація печінки молодих пацієнтів на ранніх стадіях захворювання пов'язана з високим 20-річним рівнем виживання. Трансплантація печінки, здається, є більш ефективною при деяких мутаціях та менш ефективною при інших, таких як V122I (пов'язана з кардіоміопатією). Комбінована трансплантація печінки та серця також можлива у молодих пацієнтів з ATTRv та кардіоміопатією, і дані літератури щодо невеликої групи пацієнтів свідчать про те, що ця комбінація має кращий прогноз, ніж лише трансплантація серця.

Пацієнтам з амілоїдозом печінки протипоказаний прийом серцевих глікозидів та антагоністів кальцію, таких як Дилтіазем або Верапаміл, які можуть накопичуватися в амілоїді. Інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори застосовують з обережністю.

При ортостатичній гіпотензії призначають мінералокортикоїди або глюкокортикостероїди, враховуючи, що вони можуть спричинити декомпенсацію серцевої недостатності. Альфа-адреноміметичний препарат мідодрин (Гутрон) також застосовують з обережністю.

Протисудомні засоби та антидепресанти доречні при нейропатіях.

У деяких випадках амілоїдозу печінки лікарям доводиться розглядати можливість трансплантації органу.

Профілактика

Через брак інформації про патогенез амілоїдозу печінки, фахівці не можуть розробити специфічну профілактику захворювання. Тому основні зусилля зводяться до своєчасного виявлення та лікування будь-яких хронічних патологій, які можуть спровокувати розвиток порушення. Якщо в родині є випадки амілоїдозу будь-якої локалізації, рекомендується систематично відвідувати лікарів для диспансерних оглядів.

Загалом, профілактичні заходи зводяться до своєчасного усунення інфекційних захворювань, особливо тих, що мають тенденцію до переростання в хронічний процес. Йдеться про запобігання розвитку туберкульозу, легеневих інфекцій тощо. Важливим є своєчасне виявлення та адекватне лікування стрептококових інфекцій, які можуть стати причиною хронічних форм аутоімунних запальних процесів. Йдеться про скарлатину, стрептококовий тонзиліт тощо.

Якщо у пацієнта вже є аутоімунне захворювання, то йому слід систематично консультуватися з лікарем, спостерігати за активністю патології, застосовувати необхідні ліки за призначенням лікаря, коригувати дозування за показаннями.

Прогноз

Прогноз для пацієнтів з амілоїдозом печінки несприятливий. Захворювання повільно, але безперервно прогресує, що зрештою призводить до порушення функції уражених органів та летального результату – зокрема, через органну недостатність.

Пацієнти із системною патологією переважно помирають внаслідок розвитку хронічної ниркової недостатності, хоча в деяких випадках гемодіаліз або безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз покращує прогноз для таких пацієнтів. Виживаність пацієнтів на гемодіалізі, незалежно від його типу, можна порівняти з виживаністю людей з іншими системними патологіями та цукровим діабетом.

Основною причиною смерті під час гемодіалізу є розвиток ускладнень з боку серцево-судинної системи.

Трансплантація печінки здавна вважається одним з основних методів лікування захворювання, а найоптимістичніші показники виживання спостерігаються у пацієнтів, вік яких не перевищує 50 років (за умови, що патологічний процес короткочасний, а індекс маси тіла нормальний). Пацієнти з амілоїдозом печінки в поєднанні з периферичною нейропатією мають дещо гірший прогноз.