Ефекти раміприлу у хворих на цукровий діабет 2-го типу та артеріальну гіпертензію

Цукровий діабет (ЦД) є одним із найпоширеніших захворювань у сучасному світі, в його структурі переважає діабет 2 типу, на який хворіють близько 250 мільйонів людей. Артеріальна гіпертензія (АГ) зустрічається приблизно у 80% пацієнтів з діабетом 2 типу. Коморбідність цих двох взаємопов'язаних захворювань значно збільшує частоту передчасної інвалідності та смертності від серцево-судинних ускладнень. Отже, корекція артеріального тиску (АТ) є пріоритетним завданням у лікуванні пацієнтів з діабетом. Серед сучасних антигіпертензивних засобів, мабуть, найбільш вивченим класом препаратів є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ).

Дійсно, наразі провідну роль у патогенезі артеріальної гіпертензії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу відіграє активація симпатично-адреналової та ренін-ангіотензинової систем (РАС). Ключовим ефекторним гормоном РАС є ангіотензин, який має потужну вазоконстрикторну дію, збільшує реабсорбцію натрію та води, симпатичну та надниркову активність, а також регулює не лише функціональні, а й структурні зміни в тканинах міокарда та судин.

Фармакологічна дія АПФ полягає у здатності пригнічувати активність ангіотензинперетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, впливати на функціональну активність РААС та калікреїн-кінінової системи. Пригнічуючи активність ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітори АПФ зменшують утворення ангіотензину II і, як наслідок, послаблюють основні серцево-судинні ефекти РААС, включаючи артеріальну вазоконстрикцію та секрецію альдостерону.

Одним з інгібіторів АПФ є раміприл (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Польща/Ісландія/Мальта), який, на відміну від інших препаратів цієї групи, значно знижує частоту інфаркту міокарда, інсульту та серцево-судинної смерті у пацієнтів з підвищеним серцево-судинним ризиком, спричиненим судинними захворюваннями (ішемічна хвороба серця, перенесений інсульт або захворювання периферичних судин) або цукровим діабетом, які мають принаймні один додатковий фактор ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений загальний холестерин, низький рівень ліпопротеїнів високої щільності, куріння); знижує загальну смертність та потребу в процедурах реваскуляризації, уповільнює початок та прогресування хронічної серцевої недостатності. Як у пацієнтів з цукровим діабетом, так і без нього, раміприл значно знижує існуючу мікроальбумінурію та ризик розвитку нефропатії.

Метою дослідження було вивчення клінічних, гемодинамічних та біохімічних ефектів 12-тижневого застосування раміприлу у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією.

У дослідженні взяли участь 40 пацієнтів (25 жінок та 15 чоловіків) – основна група – віком понад 50 років з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу. Критеріями виключення були тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія (АТ > 200/110 мм рт. ст.), тяжке захворювання печінки, гостре порушення мозкового кровообігу або гострий інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців, нестабільна стенокардія, застійна серцева недостатність, наявність термінальних стадій мікросудинних ускладнень цукрового діабету.

Усім пацієнтам з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу призначали раміприл. Терапія тривала 12 тижнів. Початкова доза раміприлу становила 2,5 мг. Дозу препаратів титрували кожні 2 тижні за стандартною схемою. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб. Діагноз гіпертензії та цукрового діабету було верифіковано відповідно до чинних критеріїв.

Дослідження показників проводилося до та після лікування.

Дослідження структурно-функціонального стану міокарда за допомогою ехокардіографії та доплерівської ехокардіографії проводилося на апараті Ultima pro 30 (Голландія) в М-модальному та двовимірному режимах, у стандартних ехокардіографічних позиціях. Товщину стінки та розміри порожнини лівого шлуночка (ЛШ) визначали за парастернальним положенням осі ЛШ в М-режимі ультразвуковим променем, паралельним короткій осі ЛШ. Визначали такі параметри: фракцію викиду (ФВ, %), кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розміри (КДР та КДС) ЛШ у см3, кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об'єми (КДВ та КСО) ЛШ. Масу міокарда ЛШ розраховували за формулою:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Де 1,04 – щільність міокарда (в г/см2), а 13,6 – поправочний коефіцієнт у грамах.

Усім пацієнтам проводився цілодобовий моніторинг артеріального тиску (ЦМАТ) (Meditech, CardioTens). Залежно від значення 24-годинного індексу були виділені такі групи пацієнтів: «діппер» – 10-22%, «недіппер» – < 10%, «наддіппер» – > 22%, «нічний пік» – від’ємне значення 24-годинного індексу. Верхніми межами норми для варіабельності денного та нічного систолічного артеріального тиску вважалися 15,7 та 15,0 мм рт. ст. відповідно, діастолічного – 13,1 та 12,7 мм рт. ст.

Визначення вмісту глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) у цільній крові проводили фотометричним методом за допомогою реакції з тіобарбітуровою кислотою з використанням комерційної тест-системи компанії «Реагент» (Україна) відповідно до доданої інструкції.

Рівень глюкози визначали глюкозоокислювальним методом у капілярній крові, взятій натщесерце. Нормальним рівнем глюкози вважалося 3,3-5,5 ммоль/л.

Рівень інсуліну в сироватці крові визначали імуноферментним аналізом з використанням набору ELISA (США). Очікуваний діапазон значень інсуліну зазвичай становить 2,0-25,0 мкОд/мл.

Визначення рівня загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХЛПДНЩ) та індексу атерогенності (ІА) проводили у сироватці крові ферментативним фотоколориметричним методом з використанням наборів компанії «Human» (Німеччина).

Вміст резистину та адипонектину в сироватці крові пацієнтів визначали методом імуноферментного аналізу на імуноферментному аналізаторі «Labline-90» (Австрія). Рівень резистину визначали за допомогою комерційної тест-системи виробництва «BioVendor» (Німеччина); рівень адипонектину – за допомогою комерційної тест-системи виробництва «ELISA» (США).

Для статистичної обробки отриманих даних використовували комп'ютерну програму «Statistics 8.0» (Stat Soft, США) та метод варіаційної статистики (критерій Стьюдента); зв'язок між ознаками оцінювали за допомогою кореляційного аналізу.

У попередньому аналізі вихідні антропометричні (маса тіла, ІМТ, окружність талії та стегон), гемодинамічні (садовий та діастолічний артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, пульс) та біохімічні показники вуглеводного обміну в групі до та після лікування суттєво не відрізнялися (p>0,05). На основі цього можна стверджувати, що ефект досліджуваного методу медикаментозної терапії реалізувався на ідентичному фоні.

Рівень ХС ЛПВЩ значно підвищився на 4,1% (p < 0,05), що, ймовірно, пов'язано зі зниженням катаболізму цих ліпопротеїнів. Відзначено зниження вмісту ТГ на 15,7% (p < 0,05) та ЛПНЩ на 17% (p < 0,05), що може бути пов'язано зі збільшенням чутливості тканин до інсуліну та зменшенням гіперінсулінемії, які значною мірою визначають швидкість утворення та метаболізму цих ліпідів в організмі. Інші показники ліпідного обміну суттєво не змінилися.

При вивченні динаміки метаболізму адипоцитокону на тлі терапії раміприлом було виявлено достовірне зниження рівня резистину на 10% та підвищення рівня адипонектину на 15% (p < 0,05). Це можна пояснити тим, що резистин вважається медіатором інсулінорезистентності, і його зниження, можливо, пов'язане зі збільшенням чутливості тканин до інсуліну.

Терапія раміприлом сприяла значному зменшенню товщини стінки, маси та розміру лівого шлуночка (p < 0,05) та збільшенню скоротливості міокарда на 2,3% (p < 0,05).

Згідно з даними МААТ, початковий середній рівень артеріального тиску відповідав гіпертензії 2 стадії. Відзначено підвищення пульсового артеріального тиску та варіабельності систолічного артеріального тиску протягом дня, що є незалежними факторами ризику серцево-судинних ускладнень. Серед обстежених пацієнтів було 16 з падінням артеріального тиску (діпперів), 14 з відсутністю падіння артеріального тиску (non-dipper), 6 з овердиперами та 4 з нічними піками. Слід зазначити, що недостатнє зниження артеріального тиску вночі є підтвердженим фактором ризику розвитку серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень.

Під час проведення АМАТ виявлено нормалізацію середньодобового систолічного та діастолічного артеріального тиску. Цільові рівні артеріального тиску були досягнуті у 24 (60%) пацієнтів. Крім того, в результаті лікування зменшився ступінь тискового навантаження та нормалізувалася варіабельність систолічного артеріального тиску протягом денних годин. Значення пульсового артеріального тиску протягом денних годин, що відображає жорсткість магістральних артерій та є незалежним фактором серцево-судинного ризику, нормалізувалося через 12 тижнів.

Терапія раміприлом також мала сприятливий вплив на циркадний ритм артеріального тиску. Кількість пацієнтів з нормальним циркадним індексом (діппери) зросла до 23, а кількість пацієнтів з переважно нічним підвищенням артеріального тиску (нічні піки) зменшилася до 2. Випадків надмірного зниження артеріального тиску вночі (овердіппер) не зареєстровано.

Отримані результати підтверджують ефективність раміприлу в дозі 10 мг/добу в лікуванні легкої та помірної артеріальної гіпертензії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Терапія була ефективною, цільові значення АТ були досягнуті у 24 (60%). Крім того, раміприл сприятливо впливав на добові параметри АТ, які вважаються факторами серцево-судинного ризику, зокрема, він спричинив зниження індексу тискового навантаження та нормалізацію варіабельності систолічного АТ протягом дня. Останній параметр підвищує ризик ураження органів-мішеней та позитивно корелює з масою міокарда та аномальною геометрією ЛШ, а також рівнем резистину. Параметри циркадного ритму АТ, порушення якого у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу пов'язане з більш ніж 20-кратним збільшенням ризику серцево-судинної смерті, значно покращилися. Нормалізація пульсового тиску в денні години на тлі терапії свідчить про покращення еластичних властивостей стінок великих судин та відображає позитивний вплив препарату на процеси ремоделювання судин.

Через 12 тижнів було виявлено значне покращення вуглеводного та ліпідного обміну, що, безумовно, робить додатковий внесок у зниження серцево-судинного ризику.

Таким чином, раміприл відповідає всім вимогам до антигіпертензивних препаратів і забезпечує не тільки адекватний щоденний контроль артеріального тиску, але й має позитивний метаболічний ефект, що призводить до значного зниження ризику розвитку та прогресування серцево-судинних ускладнень.

Отже, можна зробити наступні висновки.

На тлі терапії з включенням раміприлу відзначено достовірні покращення параметрів вуглеводного, ліпідного та адипоцитокінового обміну.
Терапія раміприлом у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу призвела до достовірного зниження артеріального тиску протягом дня, нормалізації індексу тискового навантаження вдень і вночі та порушеного двофазного профілю артеріального тиску та достовірного зменшення варіабельності систолічного артеріального тиску протягом дня. Застосування раміприлу супроводжується низькою частотою побічних ефектів, що підвищує комплаєнс до лікування та його ефективність.

Проф. П.Г. Кравчун, О.І. Кадикова. Вплив раміприлу на пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією // Міжнародний медичний журнал - № 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]