Гематоенцефалічний бар'єр

Гематоенцефалічний бар'єр надзвичайно важливий для забезпечення гомеостазу мозку, але багато питань щодо його формування ще не повністю з'ясовані. Але вже зараз зрозуміло, що ГЕБ є найбільш диференційованим, складним і щільним гістогематичним бар'єром. Його основною структурною та функціональною одиницею є ендотеліальні клітини капілярів мозку.

Метаболізм мозку, як жодного іншого органу, залежить від речовин, що надходять з кровотоком. Численні кровоносні судини, що забезпечують функціонування нервової системи, відрізняються тим, що процес проникнення речовин через їхні стінки є вибірковим. Ендотеліальні клітини капілярів мозку з'єднані між собою безперервними щільними контактами, тому речовини можуть проходити лише через самі клітини, але не між ними. Гліальні клітини, другий компонент гематоенцефалічного бар'єру, прилягають до зовнішньої поверхні капілярів. У судинних сплетеннях шлуночків мозку анатомічною основою бар'єру є епітеліальні клітини, також щільно з'єднані між собою. Наразі гематоенцефалічний бар'єр розглядається не як анатомо-морфологічне, а як функціональне утворення, здатне вибірково пропускати, а в деяких випадках і доставляти різні молекули до нервових клітин за допомогою механізмів активного транспорту. Таким чином, бар'єр виконує регуляторну та захисну функції.

У мозку є структури, де гематоенцефалічний бар'єр ослаблений. Це, перш за все, гіпоталамус, а також низка структур на дні 3-го та 4-го шлуночків – найзадніше поле (area postrema), субфорнікальні та субкомісуральні органи, а також шишкоподібне тіло. Цілісність гематоенцефалічного бар'єру порушується при ішемічних та запальних ураженнях мозку.

Гематоенцефалічний бар'єр вважається повністю сформованим, коли властивості цих клітин задовольняють дві умови. По-перше, швидкість рідкофазного ендоцитозу (піноцитозу) в них повинна бути надзвичайно низькою. По-друге, між клітинами повинні утворюватися специфічні щільні контакти, які характеризуються дуже високим електричним опором. Він досягає значень 1000-3000 Ом/см2 ^для капілярів м'якої мозкової оболонки та від 2000 до 8000 0 м/см2 для внутрішньомозкових капілярів. Для порівняння: середнє значення трансендотеліального електричного опору капілярів скелетних м'язів становить лише 20 Ом/см2.

Проникність гематоенцефалічного бар'єру для більшості речовин значною мірою визначається їхніми властивостями, а також здатністю нейронів самостійно синтезувати ці речовини. До речовин, здатних долати цей бар'єр, належать, перш за все, кисень і вуглекислий газ, а також різні іони металів, глюкоза, незамінні амінокислоти та жирні кислоти, необхідні для нормальної роботи мозку. Глюкоза та вітаміни транспортуються за допомогою переносників. Водночас D- та L-глюкоза мають різну швидкість проникнення через бар'єр - перша більш ніж у 100 разів вища. Глюкоза відіграє важливу роль як в енергетичному обміні мозку, так і в синтезі низки амінокислот і білків.

Провідним фактором, що визначає функціонування гематоенцефалічного бар'єру, є рівень метаболізму нервових клітин.

Забезпечення нейронів необхідними речовинами здійснюється не тільки за допомогою кровоносних капілярів, що підходять до них, але й завдяки відросткам м’якої та павутинної оболонок, через які циркулює спинномозкова рідина. Спинномозкова рідина знаходиться в порожнині черепа, у шлуночках мозку та в проміжках між оболонками мозку. У людини її об’єм становить близько 100-150 мл. Завдяки спинномозковій рідині підтримується осмотичний баланс нервових клітин та видаляються продукти обміну, токсичні для нервової тканини.

Шляхи обміну медіаторів та роль гематоенцефалічного бар'єру в метаболізмі (за: Shepherd, 1987) 

Проходження речовин через гематоенцефалічний бар'єр залежить не тільки від проникності судинної стінки для них (молекулярної маси, заряду та ліпофільності речовини), але й від наявності або відсутності активної транспортної системи.

Стереоспецифічний інсулінонезалежний транспортер глюкози (GLUT-1), який забезпечує перенесення цієї речовини через гематоенцефалічний бар'єр, у великій кількості присутній в ендотеліальних клітинах капілярів мозку. Активність цього транспортера може забезпечити доставку глюкози в кількості, що в 2-3 рази перевищує ту, яка потрібна мозку за нормальних умов.

Характеристика транспортних систем гематоенцефалічного бар'єру (за: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Транспортабельні з'єднання	Переважний субстрат	Км, мм	Vmax нмоль/хв*г
Гексози	Глюкоза	9	1600
Монокарбонові кислоти	Лактат	1.9	120
Нейтральні амінокислоти	Фенілаланін	0,12	30
Незамінні амінокислоти	Лізин	0,10	6
Аміни	Холін	0,22	6
Пурини	Аденін	0,027	1
Нуклеозиди	Аденозин	0,018	0,7

У дітей з порушенням функціонування цього транспортера спостерігається значне зниження рівня глюкози в спинномозковій рідині та порушення розвитку та функціонування мозку.

Монокарбонові кислоти (L-лактат, ацетат, піруват) та кетонові тіла транспортуються окремими стереоспецифічними системами. Хоча інтенсивність їхнього транспорту нижча, ніж у глюкози, вони є важливим метаболічним субстратом у новонароджених та під час голодування.

Транспорт холіну в центральну нервову систему також опосередковується транспортером і може регулюватися швидкістю синтезу ацетилхоліну в нервовій системі.

Вітаміни не синтезуються мозком і надходять з крові за допомогою спеціальних транспортних систем. Незважаючи на те, що ці системи мають відносно низьку транспортну активність, за нормальних умов вони можуть забезпечити транспортування необхідної для мозку кількості вітамінів, але їх дефіцит у їжі може призвести до неврологічних розладів. Деякі білки плазми також можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Одним зі шляхів їх проникнення є рецептор-опосередкований трансцитоз. Саме так інсулін, трансферин, вазопресин та інсуліноподібний фактор росту проникають крізь бар'єр. Ендотеліальні клітини капілярів мозку мають специфічні рецептори для цих білків і здатні ендоцитувати білок-рецепторний комплекс. Важливо, що в результаті подальших подій комплекс розпадається, інтактний білок може вивільнятися на протилежному боці клітини, а рецептор знову може інтегруватися в мембрану. Для полікатіонних білків і лектинів трансцитоз також є способом проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, але він не пов'язаний з роботою специфічних рецепторів.

Багато нейромедіаторів, присутніх у крові, не здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Таким чином, дофамін не має такої здатності, тоді як L-ДОФА проникає через ГЕБ, використовуючи систему транспорту нейтральних амінокислот. Крім того, капілярні клітини містять ферменти, які метаболізують нейромедіатори (холінестеразу, ГАМК-трансаміназу, амінопептидази тощо), ліки та токсичні речовини, що забезпечує захист мозку не лише від нейромедіаторів, що циркулюють у крові, але й від токсинів.

У роботі ГЕБ також беруть участь білки-переносники, які транспортують речовини з ендотеліальних клітин капілярів мозку в кров, запобігаючи їх проникненню в мозок, наприклад, b-глікопротеїн.

Протягом онтогенезу швидкість транспорту різних речовин через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) суттєво змінюється. Так, швидкість транспорту b-гідроксибутирату, триптофану, аденіну, холіну та глюкози у новонароджених значно вища, ніж у дорослих. Це відображає відносно вищу потребу мозку, що розвивається, в енергії та макромолекулярних субстратах.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]