Новий підхід блокує адаптацію ракових клітин і подвоює ефективність хіміотерапії

У рамках абсолютно нового підходу до лікування раку, біомедичні інженери з Північно-Західного університету подвоїли ефективність хіміотерапії в експерименті на тваринах.

Замість того, щоб атакувати рак безпосередньо, ця унікальна стратегія запобігає розвитку ракових клітин, які стають стійкими до лікування, що робить хворобу більш сприйнятливою до існуючих препаратів. Цей підхід не тільки практично знищив хворобу в клітинних культурах, але й значно покращив ефективність хіміотерапії на мишачих моделях раку яєчників.

Дослідження було опубліковано в журналі Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Ракові клітини є чудовими адаптантами», — каже Вадим Бекман з Північно-Західного університету, який керував дослідженням. «Вони можуть адаптуватися майже до всього. Спочатку вони вчаться уникати імунної системи. Потім вони вчаться протистояти хіміотерапії, імунотерапії та опроміненню. Коли вони стають стійкими до цих методів лікування, вони живуть довше та набувають нових мутацій. Ми не хотіли безпосередньо вбивати ракові клітини. Ми хотіли позбавити їхньої суперсили — їхньої вродженої здатності адаптуватися, змінюватися та уникати».

Бекман є професором біомедичної інженерії та медицини родини Саксів у Інженерній школі Маккорміка Північно-Західного університету, де він керує Центром фізичної геноміки та інженерії. Він також є членом Комплексного онкологічного центру Роберта Х. Лері, Інституту хімії життєвих процесів та Міжнародного інституту нанонауки.

Хроматин є ключем до виживання при раку

Рак має багато відмінних рис, але в основі всіх лежить одна: його невпинна здатність виживати. Навіть коли імунна система та агресивні медичні методи лікування атакують пухлину, рак може зменшуватися або сповільнюватися в рості, але рідко зникає повністю. Хоча генетичні мутації сприяють резистентності, вони відбуваються занадто повільно, щоб пояснити швидку реакцію ракових клітин на стрес.

У серії досліджень команда Бекмана виявила фундаментальний механізм, який пояснює цю здатність. Складна організація генетичного матеріалу, який називається хроматином, визначає здатність раку адаптуватися та виживати навіть після найпотужніших ліків.

Хроматин, група макромолекул, що включає ДНК, РНК та білки, визначає, які гени пригнічуються, а які експресуються. Щоб упакувати два метри ДНК, що складають геном, у простір розміром лише соту частку міліметра всередині ядра клітини, хроматин надзвичайно компактний.

Поєднуючи візуалізацію, моделювання, системний аналіз та експерименти in vivo, команда Бекмана виявила, що 3D-архітектура цього пакету не лише контролює, які гени активуються та як клітини реагують на стрес, але й дозволяє клітинам фізично кодувати «пам'ять» про шаблони транскрипції генів у геометрію самого пакету.

Тривимірна структура геному діє як система самонавчання, подібна до алгоритму машинного навчання. У процесі «навчання» ця структура постійно реорганізується в тисячі наноскопічних доменів упаковки хроматину. Кожен домен зберігає фрагмент транскрипційної пам'яті клітини, який визначає функціонування клітини.

Перепрограмування хроматину для покращення хіміотерапії

У новому дослідженні Бекман та його колеги розробили обчислювальну модель, яка використовує фізичні принципи для аналізу того, як упаковка хроматину впливає на ймовірність виживання ракових клітин після хіміотерапії. Застосовуючи модель до різних типів ракових клітин та класів хіміотерапевтичних препаратів, команда виявила, що вона може точно передбачати виживання клітин — навіть до початку лікування.

Оскільки упаковка хроматину є критично важливою для виживання ракових клітин, вчені запитали себе: що станеться, якщо змінити архітектуру упаковки? Замість того, щоб створювати нові препарати, вони перевірили сотні існуючих, щоб знайти кандидатів, які могли б змінювати фізичне середовище всередині ядер клітин та впливати на упаковку хроматину.

Зрештою, команда обрала целекоксиб, протизапальний препарат, схвалений FDA, який вже використовується для лікування артриту та серцево-судинних захворювань, і який, як побічний ефект, змінює упаковку хроматину.

Експериментальні результати

Поєднуючи целекоксиб зі стандартною хіміотерапією, дослідники спостерігали значне збільшення кількості загиблих ракових клітин.

У мишачих моделях раку яєчників комбінація паклітакселу (поширеного хіміотерапевтичного препарату) та целекоксибу знижувала швидкість адаптації ракових клітин та покращувала пригнічення росту пухлини, перевершуючи ефект лише паклітакселу.

«Коли ми використовували низьку дозу хіміотерапії, пухлини продовжували рости. Але як тільки ми додали до хіміотерапії кандидатний TPR (регулятор транскрипційної пластичності), ми побачили набагато значніше пригнічення росту. Це подвоїло ефективність», – сказав Бекман.

Можливі перспективи

Ця стратегія може дозволити лікарям використовувати нижчі дози хіміотерапії, зменшуючи серйозні побічні ефекти. Це значно покращить комфорт пацієнтів та їхній досвід лікування раку.

Бекман вважає, що перепрограмування хроматину може бути ключем до лікування інших складних захворювань, включаючи серцево-судинні та нейродегенеративні захворювання.