Вчені знайшли спосіб звернути зміни мозку, спричинені хворобою Альцгеймера, за допомогою препаратів для лікування раку

Вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та Інституту Гладстона визначили протиракові препарати, які можуть усунути зміни, що відбуваються в мозку при хворобі Альцгеймера, потенційно уповільнюючи або навіть усуваючи її симптоми.

У дослідженні, опублікованому в журналі Cell, вчені порівняли сигнатуру експресії генів хвороби Альцгеймера зі змінами, спричиненими 1300 схваленими препаратами, і виявили комбінацію двох препаратів від раку, які можуть лікувати найпоширенішу форму деменції.

Спочатку в дослідженні проаналізували, як хвороба Альцгеймера змінює експресію генів в окремих клітинах людського мозку. Потім дослідники шукали існуючі препарати, вже схвалені Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами (FDA), які викликають протилежні зміни в експресії генів.

Вони шукали саме ліки, які могли б звернути назад зміни в експресії генів у нейронах та інших типах клітин мозку, які називаються глією, що пошкоджуються або змінюються при хворобі Альцгеймера.

Потім дослідники проаналізували мільйони електронних медичних записів і показали, що пацієнти, які приймали деякі з цих препаратів як частину лікування інших захворювань, мали меншу ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера.

Коли вони протестували комбінацію двох провідних препаратів, обидва з яких є протираковими засобами, на мишачій моделі хвороби Альцгеймера, це зменшило дегенерацію мозку у мишей і навіть відновило їхню пам'ять.

«Хвороба Альцгеймера включає складні зміни в мозку, які ускладнюють її вивчення та лікування, але наші обчислювальні інструменти відкрили шлях до безпосереднього вирішення цієї складності», – сказала Марина Сірота, доктор філософії, виконуюча обов’язки директора Інституту обчислювальних медичних наук Бахараха в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско, професор педіатрії та співавтор статті.
«Ми раді, що наш обчислювальний підхід привів нас до потенційної комбінованої терапії хвороби Альцгеймера на основі існуючих препаратів, схвалених FDA».

Великі дані пацієнтів та клітин вказують на нову терапію хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера вражає 7 мільйонів людей у США та спричиняє стійке зниження когнітивних функцій, навчання та пам’яті. Однак десятиліття досліджень дали змогу розробити лише два препарати, схвалені FDA, жоден з яких не може суттєво уповільнити це зниження.

«Хвороба Альцгеймера, ймовірно, є результатом численних змін у багатьох генах і білках, які разом порушують здоров'я мозку», — сказав Ядун Хуан, доктор медичних наук, старший науковий співробітник і директор Центру трансляційних досліджень Гладстона, професор неврології та патології Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та співавтор статті.
«Це робить розробку ліків надзвичайно складною, оскільки традиційно ліки розроблялися для впливу на один ген або білок, який викликає захворювання».

Команда дослідників використала загальнодоступні дані трьох досліджень мозку, присвячених хворобі Альцгеймера, в яких вимірювалася експресія генів в окремих клітинах мозку померлих донорів з хворобою Альцгеймера та без неї. Вони використали ці дані для створення сигнатур експресії генів хвороби Альцгеймера в нейронах та глії.

Потім дослідники порівняли ці сигнатури з результатами з бази даних Connectivity Map, яка містить дані про вплив тисяч препаратів на експресію генів у клітинах людини.

З 1300 препаратів:

• 86 змінив сигнатуру експресії генів хвороби Альцгеймера в одному типі клітин.
• 25 звернули його в кількох типах клітин мозку.
• Лише 10 з них вже були схвалені FDA для використання на людях.

Аналізуючи дані з UC Health Data Warehouse (анонімізована інформація про 1,4 мільйона людей старше 65 років), команда виявила, що деякі з цих препаратів, здається, з часом знижують ризик розвитку хвороби Альцгеймера.

«Завдяки всім цим існуючим джерелам даних ми звузили список з 1300 препаратів до 86, потім до 10, і нарешті до п’яти», — сказав Яцяо Лі, доктор філософії, колишній аспірант лабораторії Сіроти в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско, зараз постдокторант лабораторії Хуанга в Гладстоні та провідний автор статті.
«Особливо багаті дані, зібрані всіма медичними центрами Каліфорнійського університету, одразу вказали нам на найперспективніші препарати. Це щось на кшталт симульованого клінічного випробування».

Комбінована терапія готова до наступного кроку

Лі, Хуан та Сірота відібрали два протипухлинні препарати з п'яти найкращих кандидатів для лабораторних випробувань. Вони висунули гіпотезу, що один препарат, летрозол, може допомогти нейронам, а інший, іринотекан, може допомогти глії. Летрозол зазвичай використовується для лікування раку молочної залози, а іринотекан — для лікування раку товстої кишки та легень.

Команда дослідників використовувала мишачу модель агресивної хвороби Альцгеймера з кількома мутаціями, пов'язаними з цим захворюванням. З віком у мишей розвивалися симптоми, подібні до хвороби Альцгеймера, і їх лікували одним або обома препаратами.

Поєднання двох протипухлинних препаратів у цій тваринній моделі змінило кілька аспектів хвороби Альцгеймера. Воно усунуло ознаки експресії генів у нейронах та глії, які виникали в міру прогресування хвороби. Воно зменшило утворення токсичних білкових згустків та дегенерацію мозку. І, що найважливіше, воно відновило пам'ять.

«Цікаво бачити, як обчислювальні дані підтверджені на широко використовуваній мишачій моделі хвороби Альцгеймера», — сказав Хуан. Він очікує, що дослідження незабаром перейде в клінічне випробування для безпосереднього тестування комбінованої терапії на пацієнтах.

«Якщо повністю незалежні джерела даних, такі як дані про експресію генів в окремих клітинах та медичні записи, вказують нам на ті самі шляхи та ті самі препарати, а потім ці препарати ефективні в генетичній моделі хвороби Альцгеймера, тоді, можливо, ми справді на правильному шляху», — сказав Сірота.
«Ми сподіваємося, що це можна швидко перетворити на реальне рішення для мільйонів пацієнтів з хворобою Альцгеймера».