Анемії недоношених

Недоношені діти з вагою при народженні менше 1,0 кг (зазвичай їх називають немовлятами з надзвичайно низькою вагою при народженні (ННВ)) мають завершений термін вагітності ≤29 тижнів, і майже всім їм знадобиться переливання еритроцитів протягом перших тижнів життя. Щотижня у Сполучених Штатах приблизно 10 000 немовлят народжуються недоношеними (тобто <37 тижнів вагітності), причому 600 (6%) з цих недоношених дітей мають надзвичайно низьку вагу при народженні. Приблизно 90% немовлят з ННВ отримають принаймні одне переливання еритроцитів.[ 1 ],[ 2 ]

Причини анемії недоношених

Основними факторами, що сприяють розвитку анемії на першому році життя у недоношених дітей або у дітей, народжених з низькою вагою при народженні, є припинення еритропоезу, дефіцит заліза, дефіцит фолієвої кислоти та дефіцит вітаміну Е. Розвиток ранньої анемії недоношених зумовлений, перш за все, пригніченням еритропоезу.

Причиною ранньої анемії недоношених у деяких дітей може бути дефіцит фолієвої кислоти, запаси якої у недоношеного новонародженого дуже малі. Потреба у фолієвій кислоті у швидко зростаючої недоношеної дитини велика. Депо фолієвої кислоти зазвичай вичерпується протягом 2-4 тижнів, що призводить до дефіциту цього вітаміну, що посилюється прийомом антибіотиків (пригнічують кишкову мікрофлору і, як наслідок, синтез фолієвої кислоти), та приєднанням кишкової інфекції. Дефіцит фолієвої кислоти особливо швидко розвивається у недоношеної дитини при її дефіциті у матері під час вагітності та лактації. При нестачі фолієвої кислоти кровотворення з нормобластичного може перейти в мегалобластичне з неефективним еритропоезом: мегалобластоз у кістковому мозку, посилене внутрішньомозкове руйнування еритроцитів, макроцитоз еритроцитів у крові.

У недоношених дітей вітамін Е відіграє важливу роль у підтримці стабільності еритроцитів, захисті мембран від окислення та участі в синтезі вітаміну Е. Причина підвищеного гемолізу еритроцитів пояснюється дефіцитом вітаміну Е. Його запаси у недоношеної дитини при народженні низькі: 3 мг при масі 1000 г (у доношеної дитини 20 мг при масі 3500 г), а всмоктування його в кишечнику недостатнє. Таким чином, сама недоношеність може бути причиною гіповітамінозу Е. На всмоктування вітаміну Е негативно впливають асфіксія, родова травма центральної нервової системи, інфекції, що часто зустрічаються у недоношених дітей. Штучне вигодовування коров'ячим молоком підвищує потребу у вітаміні Е, а прийом препаратів заліза різко збільшує його споживання. Все це призводить до дефіциту вітаміну Е в організмі недоношеної дитини в перші місяці життя, що призводить до підвищеного гемолізу еритроцитів.

Дефіцит мікроелементів, особливо міді, магнію та селену, може погіршити ранню анемію недоношених.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенез

Встановлено, що з початком самостійного дихання насичення артеріальної крові киснем збільшується з 45 до 95%, внаслідок чого еритропоез різко гальмується. Водночас рівень еритропоетину (високий у плода) знижується до невизначеного. Скорочений термін життя еритроцитів плода також сприяє анемії. Значне збільшення загального об'єму крові, що супроводжує швидке збільшення маси тіла в перші 3 місяці життя, створює ситуацію, яку образно назвали «крововиливом у кровоносну систему». Під час цієї ранньої анемії недоношених кістковий мозок і ретикулоендотеліальна система містять достатню кількість заліза, а його запаси навіть збільшуються, оскільки об'єм циркулюючих еритроцитів зменшується. Однак недоношені діти в перші місяці життя мають знижену здатність до реутилізації ендогенного заліза, їх баланс заліза негативний (екскреція заліза з калом підвищена). До 3-6 тижнів найнижчий рівень гемоглобіну становить 70 - 90 г/л, а у дітей з дуже низькою вагою при народженні він ще нижчий.

Тип анемії	Механізм	Час максимального виявлення, тижні
Рано	Затримка еритропоезу + збільшення об'єму (маси) крові	4-8
Середній рівень	Еритропоез нижче рівня, необхідного для збільшення об'єму крові	8-16
Пізно	Виснаження запасів заліза, необхідного для постачання зростаючої маси еритроцитів	16 і більше
Мегалобластний	Дефіцит фолієвої кислоти через її нестабільний баланс + інфекція	6-8
Гемолітичний	Дефіцит вітаміну Е в періоди підвищеної чутливості еритроцитів до окислення	6-10

Рання фаза закінчується відновленням еритропоезу завдяки секреції еритропоетину, стимульованій розвиненою анемією. Про це свідчить поява ретикулоцитів у периферичній крові, в якій їх раніше не було. Ця фаза називається проміжною. Зниження рівня гемоглобіну переважно припиняється завдяки відновленню еритропоезу (у віці 3 місяців гемоглобін зазвичай становить 100-110 г/л), але гемоліз та збільшення об'єму крові продовжуються, що може затримати підвищення концентрації гемоглобіну. Однак тепер запаси заліза вже вичерпані, і вони неминуче будуть меншими за норму по відношенню до маси тіла при народженні. До 16-20-го тижня запаси заліза виснажуються, і тоді вперше виявляються гіпохромні еритроцити, що свідчить про залізодефіцитну анемію, що призводить до подальшого зниження рівня гемоглобіну - пізньої анемії недоношених, якщо не розпочато терапію залізом. З цього опису патогенетичних механізмів зрозуміло, що введення заліза може лише усунути або запобігти пізній анемії.

У доношених дітей рівень гемоглобіну також знижується протягом перших 8-10 тижнів життя. Це явище називається фізіологічною анемією новонароджених. Вона викликається тими ж механізмами, що й рання анемія недоношених, але у доношених дітей тривалість життя еритроцитів менш скорочена, а об'єм крові збільшується не так швидко, тому анемія протікає менш тяжко. У недоношених дітей з низькою масою тіла рівень гемоглобіну може досягати 80 г/л вже у віці 5 тижнів, тоді як у доношених дітей гемоглобін рідко падає нижче 100 г/л, а його мінімальний рівень виявляється на 8-10-му тижні життя.

Симптоми анемії недоношених

Симптоми ранньої анемії недоношених характеризуються деякою блідістю шкіри та слизових оболонок; при зниженні рівня гемоглобіну нижче 90 г/л блідість посилюється, дещо знижується рухова активність та смоктальна активність, може з'явитися систолічний шум на верхівці серця. Перебіг ранньої анемії у більшості дітей сприятливий.

Пізня анемія недоношених, спричинена високою потребою в залозі через інтенсивніший темп розвитку, ніж у доношених дітей, клінічно проявляється постійно наростаючою блідістю шкіри та слизових оболонок, млявістю, слабкістю та втратою апетиту. Виявляються приглушені серцеві тони, систолічний шум, тахікардія. Клінічний аналіз крові виявляє гіпохромну анемію, тяжкість якої корелює зі ступенем недоношеності (легка - гемоглобін 83-110 г/л, помірна - гемоглобін 66-82 г/л, та тяжка - гемоглобін менше 66 г/л - анемія). Мазок крові виявляє мікроцитоз, анізоцитоз, поліхромазію. Вміст заліза в сироватці крові знижений, коефіцієнт насичення трансферину знижений.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лікування анемії недоношених

Характеристика препаратів заліза для ентерального застосування, що випускаються у рідкій формі

Препарати заліза	Форма випуску	Кількість елементарного заліза	Додаткова інформація
Актиферрин, краплі	Флакони по 30 мл	1 мл містить 9,8 мг Fe2 +	1 мл препарату відповідає 18 краплям
Гемофер, краплі	Флакони по 10 мл з піпеткою	1 крапля містить 2,2 мг Fe2 +	1 мл препарату відповідає 20 краплям
Мальтофер, краплі	Флакони по 30 мл	1 мл містить 50 мг заліза у формі полімальтозного комплексу гідроксиду Fe3+	1 мл препарату відповідає 20 краплям
Тотем	Ампули по 10 мл	50 мг в 1 ампулі	Містить 1,3 3 мг елементарного марганцю та 0,7 мг елементарної міді в 1 ампулі

Оскільки рання анемія є станом, що відображає процес розвитку, лікування зазвичай не потрібне, окрім забезпечення адекватного харчування для нормального кровотворення, особливо споживання фолієвої кислоти та вітаміну Е, вітамінів групи В, аскорбінової кислоти.

Переливання крові зазвичай не проводять, проте, якщо рівень гемоглобіну нижче 70 г/л, а гематокрит менше 0,3 л/л або є супутні захворювання, може знадобитися переливання невеликих об'ємів еритроцитів (об'єм переливання крові повинен забезпечити підвищення гемоглобіну до 90 г/л). Більш масивні переливання крові можуть затримати процес спонтанного одужання через пригнічення еритропоезу.

Для лікування пізньої анемії недоношених важливо правильно організувати сестринський догляд – раціональне харчування, прогулянки та сон на свіжому повітрі, масаж, гімнастика, профілактика інтеркурентних захворювань тощо.

Пероральну терапію залізом призначають з розрахунку 4-6 мг елементарного заліза на 1 кг маси тіла на добу.

Тривалість лікування препаратами заліза залежить від тяжкості анемії. У середньому кількість еритроцитів відновлюється через 6-8 тижнів, але лікування препаратами заліза у недоношених дітей слід продовжувати протягом 6-8 тижнів до відновлення запасів заліза в депо. Терапію підтримуючими дозами препаратів заліза (2-3 мг/кг/добу) слід продовжувати з профілактичною метою до кінця першого року життя.

Поряд із препаратами заліза доцільно призначати аскорбінову кислоту, вітаміни B6 _та B12 _. При стійкій непереносимості препаратів заліза, що призначаються перорально, при тяжкій залізодефіцитній анемії показано внутрішньом’язове введення препаратів заліза (ферум-лек).

• Рекомбінантний еритропоетин для лікування анемії недоношених

Визнання низьких рівнів еритропоетину (ЕПО) у плазмі крові та нормально реагуючих еритроїдних клітин-попередників у недоношених дітей забезпечує раціональну основу для розгляду рекомбінантного людського еритропоетину (r-HuEPO) як методу лікування анемії недоношених. Оскільки недостатній рівень еритропоетину в плазмі крові є основною причиною анемії, а не субнормальною відповіддю еритроїдних клітин-попередників кісткового мозку на еритропоетин, логічно припустити, що r-HuEPO виправить дефіцит ЕПО та ефективно лікуватиме анемію недоношених. Незважаючи на передбачувану логіку, r-HuEPO не отримав широкого застосування в клінічній неонатологічній практиці, оскільки його ефективність є неповною. З одного боку, неонатальні клоногенні еритроїдні попередники добре реагують на r-HuEPO in vitro та на r-HuEPO, а залізо ефективно стимулює еритропоез in vivo, про що свідчить збільшення кількості ретикулоцитів та еритроцитів у новонароджених реципієнтів (тобто ефективність на рівні кісткового мозку). З іншого боку, коли основною метою терапії r-HuEPO є усунення переливань еритроцитів, r-HuEPO часто не допомагає в цьому (тобто ефективність на клінічному рівні не завжди була успішною) [ 11 ], [ 12 ]

Профілактика

Профілактичні заходи включають своєчасну санацію вогнищ інфекції та лікування токсикозу у вагітних, дотримання режиму та правильне харчування вагітної.

Важливим є грудне вигодовування та профілактика сидеропенії у матері (при сидеропенії у матері її молоко містить у 3 рази менше заліза, ніж у нормі, у 2 рази менше міді, а інші мікроелементи знижені або відсутні), а також оптимальні умови для вигодовування недоношеної дитини та профілактики захворювань у дитини. З метою профілактики гіповітамінозу Е рекомендується всім дітям вагою менше 2000 г давати вітамін Е перорально в дозі 5-10 мг/добу протягом перших 3 місяців життя. Для профілактики дефіциту фолатів в останньому триместрі вагітності та у недоношених дітей рекомендується призначати фолієву кислоту в дозі 1 мг на добу курсами по 14 днів. Профілактику дефіциту заліза у недоношених дітей проводять, починаючи з 2-місячного віку протягом першого року життя. Препарати заліза призначають перорально з розрахунку 2-3 мг елементарного заліза на 1 кг маси тіла на добу.