Антидепресанти

Антидепресанти - група психотропних засобів, що включає синтетичні ліки різного хімічної будови, і препарати, що мають природне походження (наприклад, похідні звіробою).

За майже півстолітній період клінічного використання антидепресантів для їх систематизації були використані різні методичні підходи.

[1], [2], [3], [4], [5]

Фармакодинамічний класифікація

В її основу покладено уявлення про ефекти, які відображають результат впливу антидепресантів на різні нейромедіаторні системи. За основним механізмом дії препарати розділені на наступні групи:

1. Інгібітори пресинаптического захоплення нейромедіаторів.
2. Блокатори шляхів метаболічного руйнування нейроамінов.
3. Активатори зворотного захоплення серотоніну.
4. Антидепресанти з рецепторним механізмом дії.

Такий поділ є досить умовним, оскільки в ньому відображено тільки первинне фармакологічна дія антидепресанту. Для практичної роботи важлива сумарна оцінка фармакологічного профілю препарату, що включає як первинну точку його додатки, так і характер впливу на інші рецептори.

Далі приведена характеристика груп антидепресантів не тільки зареєстрованими в Україні, а й тих, які застосовуються в зарубіжних клініках. Опис останніх зроблено з метою інформування практикуючих лікарів про переваги і недоліки того чи іншого препарату з сучасного арсеналу антидепресантів.

Змішана класифікація антидепресантів

Класифікація була створена в середині минулого століття і передбачала поділ препаратів на дві основні групи: необоротні інгібітори МАО і ТА. Вона мала певний клінічне значення, оскільки на тому етапі розвитку психіатрії було показано, що важкі ендогенні депресії краще піддаються терапії тіазиднимидіуретиками, а при невротичних депресіях більш ефективно призначення інгібіторів МАО. Тим самим в ній було одночасно ісползовать два принципу поділу препаратів, а саме по їх хімічною структурою і характером терапевтичної дії. В даний час вона має переважно історичне значення, хоча в ній вже спочатку були визначені, основні принципи для подальшої диференціювання антидепресантів.

Класифікація антидепресантів за хімічною структурою

У клінічному аспекті вона малоинформативна, так як не дає уявлень ні про ефективність, ні про побічні ефекти терапії антидепресантами £. Однак вона має велике значення для синтезу нових засобів з урахуванням їх стереохімічних характеристик. Приклад - виділення есциталопраму, що входить поряд з R-енантіомером в молекулу циталопрама. Після усунення R-циталопраму було отримано понад потужний вплив нового антидепресанту на зворотне захоплення серотоніну, що приводило до більшої клінічної ефективності і кращої переносимості в порівнянні з попередником. Створення цього препарату дозволило дослідникам говорити про «аллостерічеськой модуляції», підсилює антидепресивну дію, з виділенням особливого класу антидепресантів - аллостеріческіх інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Інгібітори пресинаптического захоплення нейромедіаторів

В даний час ці антидепресанти найбільш широко застосовуються в практиці. Перша гіпотеза, пояснювала механізм антидепресивний активності имипрамина як родоначальника цієї групи, виділяла його вплив на адренергічнісистеми. Вона отримала подальший розвиток в роботі J. Glowinski, J. Axelrod (1964), які показали, що імнпрамін гальмує зворотне захоплення норадреналіну в закінченнях пресинаптических нервових волокон, що призводить до збільшення кількості медіатора в синаптичній щілині. Пізніше було виявлено, що имипрамин гальмує не тільки зворотне захоплення норадреналіну, а й серотоніну.

У ті ж роки робилися перші спроби виявлення зв'язку між клінічними ефектами і фармакологічним профілем перших антидепресантів. Було висловлено припущення, що блокада зворотного захоплення серотоніну, що супроводжується його накопиченням, веде до поліпшення настрою, а блокада зворотного захоплення норадреналіну корелює з підвищенням активності. Однак на основі первинних гіпотез було важко пояснити той факт, що фармакологічний ефект (підвищення рівня нейромедіаторів) антидепресантів виникає практично відразу, а терапевтична дія проявляється тільки через 2-3 тижнів. Пізніше було встановлено, що терапевтична дія антидепресантів пов'язано не стільки з феноменом гальмування зворотного захоплення нейромедіаторів, скільки зі зміною чутливості до них синаптичних рецепторів. Це поклало початок розробок адаптаційних гіпотез терапевтичної дії антидепресантів. Дослідження показали, що хронічне застосування більшості антидепресантів викликає ряд змін на постсинаптичних мембранах, таких, як зменшення щільності серотонінових 5-НТ2- і А2-адренергічних рецепторів, збільшення кількості ГАМК-ергічних рецепторів і ін. Одна з нових концепцій передбачає, що депресія є результатом порушення роботи нейронних мереж, а робота антидепресантів полягає в поліпшенні інформаційних процесів в пошкоджених мережах. В основі пошкодження цих мереж лежить порушення процесів нейропластичности. Таким чином, виявилося, що тривалий прийом антидепресантів збільшує розвиток нових нейронів в гіпокампі і інших відділах лімбічної системи головного мозку. Ці спостереження особливо важливі для розуміння причини своєрідного дії антидепресантів при їх призначенні незалежно від виду препарату: клітинний відповідь відстрочений у часі, що пояснює причину відставленою реакції на антидепресивну терапію.

Після відкриття имипрамина синтез нових засобів йшов по шляху створення ліків з близької хімічною структурою, які до сих пір за традицією називають трициклическими антидепресантів.

В англо- та російськомовної літературі є розбіжності в термінології. Так, у вітчизняній літературі під терміном "трициклічніантидепресанти" (ТА) мають на увазі антидепресанти тільки трициклической структури, в той час як в англомовній літературі в групу ТА входять препарати як трициклической, так і тетрациклічні структури. Такий підхід певною мірою штучний, так як препарати, що мають три- і тетрациклічні структуру, розрізняються не тільки за хімічною будовою, а й за механізмом дії. Наприклад, тетрациклічними антидепресант миансерин має унікальний механізм дії, за яким він збільшує вивільнення норадреналіну за рахунок блокади пресинаптичних А2-блокатори.

Надалі при накопиченні досвіду клінічного використання розробка препаратів відбувалася з урахуванням їх селективності, тобто здатності вибірково впливати на певні рецептори. Неселективні інгібітори зворотного захоплення нейромедіаторів.

Класичні трициклічніантидепресанти, в залежності від кількості метальних груп на азотної частини - бічному ланцюзі, підрозділяють на вторинні і третинні аміни. До третинних амінів відносять амітриптилін, іміпрамін і кломипрамин; до вторинних - нортриптилін, дезипрамін. Вважається, що третинні аміни мають більший аффинитет до серотонінових рецепторів, в той час як вторинні аміни - до норадренергической. Найбільший ефект на зворотне захоплення серотоніну з групи класичних ТА надає кломипрамин. Всі препарати, що відносяться до третинним амінів, приблизно однаково впливають на зворотне захоплення норадреналіну. Деякі автори вважають за доцільне виділення ТА з переважаючим серотонинергическим (С-ТА), норадреналінергіческіх (Н-ТА) дією. На думку С.Н. Мосолова (1995), клінічне значення такого поділу сумнівно, і це пов'язано не тільки з тим, що норадренергічну і серотонинергическая системи тісно пов'язані між собою, але і з тим, що більшість ТА не мають селективність і блокують майже в рівній мірі пресинаптичний захоплення норадреналіну і серотоніну. Підтвердження цього і те, що третинні аміни метаболізуються в організмі до вторинних амінів. Активні метаболіти цих препаратів - дезипрамін, нортриптилін і дезметілкломіпрамін, що впливають на норадреналінового трансмісію, - беруть участь в цілісному антидепресивний ефект препарату. Таким чином, більшість традиційних ТА представляють собою препарати, що впливають як на зворотне захоплення серотоніну, так і норадреналіну. Всі представники цієї групи антидепресантів роблять досить незначний вплив на зворотне захоплення дофаміну. Одночасно вони - з'єднання з широким нейрохимическим профілем і здатні викликати безліч вторинних фармакодинамічних ефектів. Вони можуть впливати не тільки на захоплення моноамінів, а й на центральні та периферичні холінорецептори мускаринового типу, а 2-адренорецептори і гістамінові рецептори, з чим пов'язана більшість побічних ефектів терапії.

Побічні ефекти класичних трициклічнихантидепресантів різноманітні.

З периферичних холіноблокуючу дію ТА пов'язані сухість у роті, мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску, порушення акомодації, тахікардія, запори (аж до паралітичної ілеусу) і затримка сечовипускання.

У зв'язку з цим препарати протипоказані при глаукомі, гіперплазії передміхурової залози. Периферичні холіноблокірующіе ефекти залежать від дози і зникають після зменшення дози ліків.

З центральним антихолінергічний ефект цих антидепресантів пов'язане можливий розвиток делірію і судомних нападів при їх прийомі. Ці побічні ефекти також мають дозозалежний ефект. Зокрема, ризик розвитку делірію зростає при концентрації амітриптиліну в крові, що перевищує 300 нг / мл, і значно частіше виникає, коли концентрація досягає 450 нг / мл при прийомі амітриптиліну. Антихолінергічна вплив може також сприяти появі тахікардії.

Седативний ефект пов'язаний з блокадою цими антидепресантами гістаміну H1-рецепторів. Його можна використовувати при лікуванні порушень сну, пов'язаних з депресією, але денна сонливість часто ускладнює терапію і викликає у пацієнтів негативне ставлення до прийому ліків. Препарати з седативний ефект доцільно призначати пацієнтам з вираженою тривогою на перших г | етапах терапії, але на більш пізніх зайва седація ускладнює адекватну оцінку стану пацієнта.

Класичні ТА мають виражену кардіотоксичність, яка проявляється порушенням провідності в атріовентрикулярному вузлі і шлуночках серця (хініноподобное дію), аритміями, зниженням скорочувальної здатності міокарда.

При тривалому прийомі класичних ТА можливе підвищення апетиту, а в наслідку і зростання маси тіла, що збільшує і без того високий ризик формування метаболічного синдрому при депресії.

Серйозна причина, по якій слід бути дуже обережним при призначенні класичних ТА, - це частота завершених суїцидів, пов'язаних з передозуванням препарату. У літературі відзначена прямий зв'язок між прийомом цих засобів і фатальним результатом суїцидальних спроб.

Побічні ефекти терапії змушують проявляти обережність при призначенні класичних ТА. Відповідно до розроблених експертами ВООЗ сучасним стандартам терапії депресій ці ліки не препарати першої лінії і їх використання рекомендовано тільки в стаціонарних умовах з двох причин. По-перше, через велику кількість різних побічних ефектів. По-друге, при призначенні класичних ТА необхідна титрация дози. Пацієнти до призначення цих засобів повинні пройти обстеження з метою виключення клінічно значущих соматичних порушень. З огляду на виражену кардіотоксичність, перед призначенням препаратів цієї групи необхідне проведення ЕКГ. Пацієнти, у яких інтервал QT більше 450 мс, представляють групу ризику розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, тому використання цих засобів небажано; наявність глаукоми або аденоми передміхурової залози - теж протипоказання для призначення класичних ТА.

СИОЗС - група препаратів, неоднорідних за хімічною структурою (одно-, дво- і многоцікліческіе з'єднання), але що володіють загальним механізмом дії. Антидепрессивная активність СИОЗС продемонстрована в великій кількості контрольованих досліджень. СИОЗС знайшли широке застосування не тільки при терапії депресії, але і для лікування захворювань депресивного спектру (обсесивно-компульсивні, тривожні і фобічні розлади, соціальна фобія і ін.). СИОЗС в сучасній світовій клінічній практиці - препарати першої лінії при терапії депресії. Ця група включає 6 антидепресантів; флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин, циталопрам, есциталопрам.

Флуоксетин з усіх СИОЗС надає найбільш сильний інгібуючу дію на 5-НТ2с-рецептори. Пригнічення цих рецепторів впливає на активність норадреналінового і дофаминовой систем. Це вплив визначає активізують властивості препарату, які у нього виражені більшою мірою, ніж у інших СИОЗС. Такий ефект з клінічної точки зору можна охарактеризувати як невизначену. З одного боку, вплив препарату на 5-НТ2с-рецептори може викликати безсоння, посилення тривоги, розвиток збудження. З іншого боку, це фармакологічна дія бажано у пацієнтів з гіперсомніей, загальмованістю і апатоанергіческімі депресіями.

Сертралін, на відміну від інших антидепресантів цієї групи, має здатність блокувати зворотне захоплення дофаміну, але більш слабкою, ніж інгібування зворотного захоплення серотоніну. Вплив на зворотне захоплення дофаміну відбувається при використанні препарату в великих дозах. Результат аффинитета до дофамінових рецепторів - його здатність викликати екстрапірамідну симптоматику. Сертралін ефективний при лікуванні меланхолійних, затяжних депресій, а також психотической депресії.

Флувоксамін володіє своєрідним клінічним ефектом, який пояснимо його вторинними фармакодинамічні властивості, а саме впливом на D1-рецептори, з якими пов'язана стимуляція когнітивної активності. Таким чином, флувоксамін можна вважати препаратом вибору при терапії депресії у літніх пацієнтів, що супроводжується вираженими когнітивними порушеннями. Крім того, наявність позитивного впливу на когнітивні процеси і пам'ять робить доцільним його використання у пацієнтів, що займаються розумовою працею.

Пароксетин - найбільш потужний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, крім того, він сильніше, ніж інші СИОЗС, пригнічує зворотне захоплення норадреналіну. Цей ефект у пароксетину не настільки виражений, як у ТА (амитриптилина). Препарат, в порівнянні з іншими СИОЗС, має також найбільший афінітет до мускаринових рецепторів. Тому при використанні пароксетину частіше реєструють запори, затримку сечі, тенденцію до збільшення маси тіла. Крім того, у нього сильніше, ніж у інших, виражений седативний ефект, який можна використовувати в лікуванні пацієнтів з вираженими проявами тривоги.

Циталопрам має найбільшу в порівнянні з іншими СИОЗС спорідненістю до гістамінового H1-рецепторів. Спорідненість препарату до H1-рецепторів, наприклад, більш ніж в 100 разів перевищує таке у флувоксаміну. З цим пов'язана здатність циталопраму посилювати тягу до вуглеводів і таким чином сприяти розвитку ожиріння.

Есциталопрам - активний S-енантіомер циталопраму. Есциталопраму притаманний і дещо інший, ніж у інших серотонінергічних антидепресантів, механізм дії: він взаємодіє не тільки з первинним місцем зв'язування білка-транспортера серотоніну, а й із вторинним (аллостерическим) місцем, що призводить до більш швидкої, потужною і стійкою блокаді зворотного захоплення серотоніну за рахунок модулюючого впливу аллостеріческого зв'язування. У той же час есциталопрам характеризується меншим спорідненістю до гістамінового H1-рецепторів в порівнянні з циталопрамом.

Побічні ефекти СИОЗС пов'язані з впливом на серотонінові трансмісію. Серотонінові рецептори широко представлені в центральній і периферичної нервової системи, а також в органах і тканинах (гладкої мускулатури бронхів, шлунково-кишкового тракту, стінок судин і ін.). Найбільш часті побічні ефекти - порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, рідше блювання, діарея (через надмірну стимуляції 5-НТ3-рецепторів серотоніну 3 під-типу). Ці розлади досить часто (в 25-40% випадків) виникають на ранніх етапах терапії та носять транзиторний характер. Для зменшення ймовірності їх виникнення рекомендують починати терапію з низьких добових доз препаратів з подальшим її збільшенням до 4-5-го дня лікування.

Порушення серотонінових рецепторів може супроводжуватися тремором, гиперрефлексией, порушенням координації рухів, дизартрія, головним болем. Приблизно у 30% хворих на тлі прийому СІЗЗС (особливо пароксетину, сертраліну) виникають сексуальні розлади, що виражаються в ослабленні ерекції, затримки еякуляції, часткової або повної аноргазмії, що часто при-водить до відмови від продовження терапії. Ці небажані явища також носять дозозалежний характер і при їх появі рекомендують зменшення дози препарату.

Найнебезпечніше ускладнення терапії цими антидепресантами - «серотоніновий синдром». За даними С. Мосолова і співавт. (1995), початкові прояви серотонінового синдрому зачіпають головним чином шлунково-кишкову і нервову системи організму. Спочатку виникають нуртування, кольки в животі, метеоризм, рідкий стілець, нудота, рідше блювання та інші диспептичні явища. Неврологічні симптоми включають екстрапірамідну симптоматику (тремор, дизартрія, непосидючість, м'язовий гіпертонус), гіперрефлексію і міоклоніческпе посмикування, які зазвичай починаються зі ступень і поширюються по всьому тілу. Можуть виникати рухові розлади у вигляді атаксії (виявляють за допомогою проб). Хоча серотонинергические антидепресанти практично не впливають на серцево-судинну систему і навіть здатні сповільнювати серцевий ритм, при розвитку серотонінового синдрому часто спостерігають тахікардій підвищення артеріального тиску.

При тяжких загального стану у багатьох хворих розвивається маніаконоподобное стан (не плутати з можливою інверсією афекту) зі скачкою ідей, прискореної змащеній промовою, порушенням сну, гіперактивністю, а іноді зі сплутаністю свідомості і симптомами дезорієнтації. Заключна стадія серотонінового синдрому дуже нагадує картину ЗНС: різко підвищується температура тіла, з'являються профузний піт, маскообразное лице, його сальність. Смерть настає від гострих серцево-судинних порушень. Таке злоякісний перебіг буває вкрай рідко (описані окремі випадки при поєднанні застосування СИОЗС з інгібіторами МАО), проте характерні шлунково-кишкові та неврологічні розлади досить часто зустрічаються при поєднаної терапії серотонінергічними препаратами, а в комбінації з інгібіторами МАО, за деякими даними, - майже у половини хворих.

При виникненні серотонінового синдрому необхідно негайно припинити застосування препарату і призначити хворому антисеротонінові засоби: бета-адреноблокатори (пропранолол), бензодіазепіни та ін.

Селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну і серотоніну називають також препаратами подвійної дії. Це засоби, механізм дії яких, подібно класичним ТА, пов'язаний зі здатністю пригнічувати зворотне захоплення двох нейромедіаторів, але за профілем переносимості вони ближчі до СИОЗС. У процесі клінічних досліджень вони зарекомендували себе як антидепресанти з вираженою тімоаналептіческой активністю.

Венлафаксин не має спорідненості до М-холино-, а-адрено- або Н1-рецепторів. Він має широкий терапевтичний діапазон. Блокада зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну носить дозозалежний характер. При використанні високих доз препарату існує ризик підвищення артеріального тиску. При скасуванні венлафаксина часто виникає синдром відміни.

Дулоксетин, подібно венлафаксину, позбавлений значного спорідненості до М-холино-, а-адрено- або ^ рецепторів. За впливом на норадреналінового трансмісію він істотно перевершує інші препарати цієї групи. Потужне вплив на обмін норадреналіну визначає менш сприятливий профіль переносимості венлафаксину в порівнянні з СИОЗС через небезпеку розвитку нападів тахікарідіі і підвищення артеріального тиску.

Мілнаціпран має більш сильний вплив на норадреналінового трансмісію, ніж на серотонінові. У мінімальних дозах (50 мг / добу) мілнаціпран працює як селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, але при збільшенні дози приєднується серотонінергічний ефект. Як і інші селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, мілнаціпран не має спорідненості до М-холино-, а-адрено- або Н1-рецепторів і ін. За профілем побічних ефектів мілнаціпран близький до СИОЗС, але частіше реєструють запаморочення, підвищене потовиділення і затримку сечовипускання.

Блокатори шляхів метаболізму нейроамінов (інгібітори моноаміноксидази)

МАО - специфічний фермент, що каталізує окисне дезамінування моноамінів, грає ключову роль в метаболізмі і інактивації серотоніну, норадреналіну і частково дофаміну. Механізм дії інгібіторів МАО полягає в блокаді цього ферменту, що веде до уповільнення метаболічної деградації нейромедіаторів-моноамінів зі збільшенням їх внутрішньоклітинного змісту і пресинаптического вивільнення. Ефект пригнічення проявляється вже при одноразовому застосуванні препаратів. Інгібітори МАО викликають також дезаминирование бета-фенілетіламіна, дофаміну, тираміну, що надходять в організм з їжею. Порушення дезамінування тираміну неселективними незворотними інгібіторами МАО призводить до виникнення так званого сирного (або тірамінового) синдрому, який проявляється розвитком гіпертонічного кризу при вживанні харчових продуктів, багатих тирамін (сир, вершки, копченості, бобові, пиво, каву, червоні вина, дріжджі, шоколад, яловича і куряча печінка та ін.). При використанні неселективних незворотних інгібіторів МАО ці продукти з раціону необхідно виключити.

Інгібітори МАО діляться на дві групи:

• неселективні незворотні інгібітори МАО (ніаламід);
• селективні оборотні інгібітори МАО (Пірліндол, моклобемід, бефол, тетріндол).

Клінічний досвід, який підтвердив вираженість і потенційну небезпеку побічних ефектів необоротних інгібіторів МАО (гепатотоксичність, потенцирование пресорних ефектів тираміну), пов'язаних з тривалим, що посилюється в міру прийому або незворотних пригніченням ферментативної активності, зажадав відмови від широкого застосування засобів цього ряду. В даний час вони розглядаються тільки в якості препаратів другої лінії.

Селективні оборотні інгібітори МАО мають високу антидепресивний активністю, добре переноситься і меншою токсичністю. Їх вважають настільки ж ефективними, як і ТА і СИОЗС, але дещо менш ефективними, ніж незворотні інгібітори МАО. Серед побічних ефектів цих препаратів необхідно відзначити різко виражені сухість у роті, тахікардію, диспепсичні явища; в рідкісних випадках можуть виникнути запаморочення, головний біль, тривога, занепокоєння і шкірні алергічні реакції. Високий ризик розвитку серотонінового синдрому при поєднанні інгібіторів МАО з іншими антидепресантами, що підвищують рівень серотоніну, - СИОЗС, ТА, специфічними серотонінергічними антидепресантами. Для запобігання розвитку важких небажаних явищ необхідно дотримуватися інтервалу при призначенні серотонинергических препаратів, який залежить від часу напіввиведення використовуваних препаратів, але не менше 2 тижнів до і після призначення необоротних інгібіторів МАО. При використанні інгібіторів МАО після флуоксетина вільний від прийому препаратів інтервал збільшують до 4 тижнів. При призначенні серотонинергических препаратів після оборотного інгібітора МАО моклобеміду він може бути скорочений до 3 днів. Обмеження в дієті тірамінсодержащіх продуктів при використанні оборотних інгібіторів МАО не настільки суворі, але залежать від дози препарату. Так, при застосуванні моклобеміду в дозах понад 900 мг / добу ризик взаємодій з тирамін стає клінічно значущим.

Пірліндол (піразидол) - вітчизняний антидепресант, розроблений більше 30 років тому спільно фармакологами і психіатрами науково-дослідного інституту психіатрії Міністерства охорони здоров'я РФ. Протягом майже 20 років препарат успішно застосовували для лікування депресії до того моменту, як в зв'язку з економічною ситуацією його виробництво було припинено. Після десятирічної перерви виробництво відновлено в 2002 р

Цей препарат - один з перших представників селективних оборотних інгібіторів МАО. За своєю хімічною будовою він відноситься до групи четирёхцікліческіх антидепресантів. Пірліндол виявляє оригінальний механізм дії, володіючи здатністю одночасно інгібувати активність МАО і блокувати шляхи метаболічного руйнування моноамінів, вибірково дезаминируясь серотонін і адреналін. Впливаючи таким чином на відомі до теперішнього часу нейрохимические механізми виникнення депресії, препарат реалізує свої антидепресивні властивості.

Пірліндол швидко всмоктується, абсорбція уповільнюється прийомом їжі. Біодоступність становить 20-30%. Понад 95% препарату зв'язується з білками плазми крові. Основний шлях метаболізму - нирковий. Фармакокінетика пірліндола не може виявити лінійної дозозалежності. Період напіввиведення коливається від 1,7 до 3,0 год.

Результати наукових досліджень в перші два десятиліття після створення пірліндола показали значне своєрідність препарату. У цих роботах показана безсумнівна дієвість пірліндола щодо депресивних симптомів, досить швидке настання лікувального ефекту і висока безпека; застосування. Пірліндол не перевищував антидепресанти I покоління по потужності тимоаналептического впливу і навіть поступався їм у цьому, але виявляв певні переваги в зв'язку з тим, що не викликав загострення психотичної симптоматики, розбурханої та інверсії афекту. Активуючий вплив пірліндола характеризувалося м'якістю впливу на симптоми загальмованості і адинамії, не приводило до посилення тривоги, ажитації і напруженості. Одностайно визнавали широкий спектр терапевтичної дії препарату на прояви депресії, у зв'язку з чим Пірліндол називали препаратом універсального, збалансованого дії. Найцікавіша особливість антидепресивної дії пірліндола полягала в поєднанні активуючого і одночасно усуває тривогу ефекту при відсутності гиперседации, сонливості і посилення загальмованості, які, як відомо, властиві тіазидних діуретиків. Зазначене відсутність різкої дисоціації між активує і анксіолітичну дію пірліндола обумовлювало гармонійне терапевтичний вплив на симптоми депресії. Вже на самому початку клінічного вивчення препарату був помічений його дозозалежний ефект. Використання препарату в малих і середніх дозах (75-125 мг / добу) виявляло більш чітко його підвищення продуктивності лікарських, при збільшенні дози (до 200 мг / сут і вище) більш очевидним був протівотревожний компонент дії.

Повернення пірліндола в клінічну практику підтвердило його затребуваність і можливість конкурувати з новими антидепресантами завдяки практичному відсутності холінолітичних побічних ефектів, порівняно високої ефективності та доступності придбання. З точки зору клініциста, що стоїть перед вибором антидепресанту в конкретній клінічній ситуації, важливо, що Пірліндол має свою терапевтичну нішу, кордони якої істотно розширилися у зв'язку з тим, що стали частіше виявляти депресії легкої і помірної тяжкості з атиповою картиною і превалюванням тревожноіпохондріческіх порушень в їх структурі. Лікуванням цих широко поширених розладів займаються і психіатри, і інтерністів. Призначення пірліндола абсолютно обгрунтовано і приносить найбільший ефект при розмитих, недостатньо чітко оформлених або поліморфних депресивних синдромах, а також при нестійких станах з коливаннями глибини і мінливістю структурних компонентів депресії.

У проведених вже в даний час дослідженнях психофармакологічних активність пірліндола оцінювали з позицій концепції позитивної та негативної ефективності в розумінні А.Б. Смулевича (2003). Показано, що при лікуванні депресій непсихотичного рівня Пірліндол виявляє достовірну ефективність при депресіях з переважанням позитивної ефективності (вітальні, тривожні і сенесто-іпохондричні симптоми). Депресії з негативною ефективністю (апатоадінаміческіе, деперсоналізаціонние) значно гірше відповідали на лікування пірліндола.

Крім використання препарате в загальній психіатрії показано, що Пірліндол можна з успіхом застосовувати для купірування афективних розладів, супутніх найрізноманітнішої патології внутрішніх органів, наприклад, в лікуванні вегетативних і соматизованих депресій. Доведено хороша переносимість препарату при поєднанні психічної і соматичної патології і можливість поєднання з базисною терапією. Препарат не має кардиотоксичностью, не впливає на рівень артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, не викликає ортостатичної гіпотензії і виявляє протективного властивості в умовах гіпоксії тканин внаслідок порушення кровообігу. Відзначено, що Пірліндол не вступає в клінічно значуща взаємодія з основними кардіотропних засобами, що застосовуються при лікуванні ішемічної хвороби серця.

Лікування пірліндола, як правило, не супроводжується розвитком клінічно значущих небажаних ефектів або вони дуже рідкісні в порівнянні з зустрічаються при застосуванні тіазидних діуретиків і необоротних інгібіторів МАО. Зазвичай не спостерігають ортостатичну гіпотензію і порушення серцевого ритму. Не спостерігається властиві деяким антидепресантів відхилення в статевій сфері. Такі холинолитические ефекти, як сонливість і седація, виявляють дуже рідко. У той же час призначення пірліндола зазвичай не призводить до посилення або розвитку безсоння і ажитації, рідко викликає шлунково-кишкові розлади. Пірліндол не сумісний з іншими інгібіторами МАО, в тому числі з препаратами, що мають подібною активністю (фуразолідон, прокарбазин, селегілін). При спільному застосуванні пірліндола з адреноміметиками і продуктами, що містять тирамін, можливе посилення прессорного ефекту. Небажано одночасно приймати Пірліндол і гормони щитовидної залози внаслідок ризику розвитку артеріальної гіпертензії. Пірліндол має здатність посилювати дію анальгетиків. Застосування пірліндола одночасно з тіазиднимидіуретиками і СИОЗС небажано, так як можлива поява симптомів серотонинергической гіперактивності, але допустимо їх призначення відразу після скасування пірліндола. Встановлено, що пірацетам підсилює дію пірліндола, як і інших антидепресантів, що може мати значення в тактиці протіворезістентной терапії депресій. При поєднанні пірліндола з диазепамом слабшає седативну дію діазепаму без зменшення його анксіолітичної ефекту, при цьому протисудомні властивості діазепаму навіть посилюються. Дане взаємодія пірліндола з диазепамом може бути використано для зменшення побічних ефектів терапії бензодіазепінами.

Пірліндол призначають всередину в таблетках по 25 або 50 мг. Початкові добові дози становлять 50-100 мг, нарощування дози здійснюють поступово під контролем клінічного дії і переносимості до 150-300 мг / сут. Для лікування депресій легкої та помірної ступеня зазвичай достатньо добової дози в 100-200 мг, при більш важких депресивних станах доза препарату може бути збільшена до 250-300 мг / сут. Максимальна добова доза дорівнює 400 мг. Судження про ефективність лікування можна виносити після 3-4 тижнів прийому. При досягненні позитивного результату профілактичну терапію слід продовжувати протягом 4-6 міс. Відміну препарату проводять після поступового зниження дози протягом місяця під контролем психічного стану, щоб уникнути розвитку синдрому відміни з вегетативною симптоматикою (нудота, анорексія, головний біль, запаморочення).

Токсикологічні дослідження показали відсутність потенційно небезпечних токсичних ефектів пірліндола навіть при тривалому застосуванні доз, що перевищують терапевтичні. Не виявлено клінічно значущих мутагенних, канцерогенних і кластогенних (індукція хромосомних аберацій) властивостей.

Таким чином, успішний минулий досвід застосування пірліндола, відтворений в сучасних дослідженнях, підтверджує необхідність його використання в лікуванні широкого кола депресій в загальній психіатрії та соматичної медицині.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Активатори зворотного захоплення серотоніну

До цієї групи відносять тианептин (коаксил), який за хімічною структурою являє собою ТА, але володіє особливим механізмом дії. Як відомо, все клінічно ефективні антидепресанти викликають збільшення концентрації нейротрансмітерів, насамперед серотоніну, в синаптичному просторі шляхом інгібування їх зворотного захоплення, тобто мають серотонінпозітівной активністю. Тіанептін стимулює захоплення серотоніну і, отже має серотоніннегатівной активністю. Крім того, порівняно недавно з'явився новий погляд на механізм дії тианептина. Було зроблено припущення про наявність у нього нейропротектівних ефектів, що підсилюють антидепресивну активність цього препарату. Таким чином, зміни нейрогенезу і нейропластічності, наприклад, в гіпокампі, може відігравати значну роль 'в ефективності цього антидепресанту. За експериментальними даними, тіанептін проявляє фармакологічні властивості, характерні для антидепресантів. Клінічні дослідження, включаючи результати порівняльних багатоцентрових випробувань, вказують на ефективність тіанептіна при терапії невротичних і гіпопсіхотіческіх депресій. Відомо також, що препарат має анксіолітичну активність. До переваг тианептина слід віднести його високу безпеку. Він не викликає побічні когнітивні, психомоторні серцево-судинні розлади, порушення сну, сексуальну дисфункцію і не впливає на масу тіла.

Активатори зворотного захоплення серотоніну

Механізм дії	Препарат
Антагоніст 2-адренорецепторів	Миансерин
Норадренергические і специфічні серотонінертіческіе антидепресанти	Міртазапін
Антагоністи 5-НТ 3 рецепторів і агоніст мелатонін-1-рецепторів	Агомелатин

Миансерин (четирёхцікліческій антидепресант) має унікальний механізм дії, представлений збільшенням вивільнення норадреналіну за рахунок блокади пресинаптичних А2-блокатори. Ці рецептори, які стимулює внутрісінаптіческій норадреналін, в звичайному стані зменшують вивільнення іонів кальцію і тим самим знижують кальційзалежних вивільнення норадреналіну. Миансерин, блокуючи пресинаптичні А2-адренорецептори, збільшує внутрінейрональную концентрацію кальцію, що і підсилює вивільнення норадреналіну. Миансерин надає антидепресивну дію, що супроводжується протівотревожним і седативним ефектами. Характерні побічні ефекти міансерін, такі, як ортостатичнагіпотензія і седативну дію, пов'язують із впливом препарату на а1-адрено- і Н1-гістамінові рецептори мозку.

Міртазапін (четирёхцікліческое з'єднання) - норадренергической специфічний серотонінергічний антидепресант. Механізм дії препарату досить складний. Блокуючи А2-адренорецептори, він збільшує вивільнення норадреналіну, що призводить до посилення норадренергической нейротрансмиссии. Підвищення серотониновой трансмісії відбувається за допомогою двох механізмів. По-перше, це вплив препарату на а1-адренорецептори, які розташовані на тілах клітин серотонінергічних нейронів. Стимуляція цих рецепторів призводить до збільшення швидкості вивільнення серотоніну. Інший механізм дії міртазапіну пов'язаний з впливом на А2-адренорецептори, розташовані на терміналах серотонінергічних нейронів. Препарат запобігає інгібуючу дію норадреналіну на серотонінергічну передачу впливів відзначений помірний аффинитет препарату до гістамінових рецепторів, внаслідок чого при його прийомі можлива поява сонливості і збільшення апетиту.

Не так давно розроблений агомелатин працює одночасно як агоніст мелатонін-1-рецепторів і як антагоніст 5-НТ2с-рецепторів. Результати попередніх досліджень дають підстави вважати, що цей препарат має анксіолітичну активність і здатний форсувати ресинхронізацію циркадного ритму.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Клінічна класифікація антидепресантів

Виділення показань для диференційованого призначення антидепресантів, заснованих на оцінці клінічної структури, зобов'язане численним роботам вітчизняних психіатрів.

В основу поділу антидепресантів з використанням клінічних даних спочатку були покладені дві важливі складові депресивного афекту - тривога і загальмованість. Так, амітриптилін розцінювали як препарат з переважно седативною дією, а мелипрамин відносили до засобів, що активізує хворого. Такий підхід не позбавлений доцільності і його до теперішнього часу застосовували при угрупованню антидепресантів. Приклад - класифікація, запропонована С.М. Мосоловим (1996), в якій препарати розділені на три групи: володіють седативним, що активізує і збалансованим дією. Доцільність такого підходу полягає у виділенні клінічних «мішеней» для призначення того чи іншого препарату. Однак, на думку AC Аведісова (2005), такий поділ є досить спірним, оскільки дозволяє один і той же ефект антидепресанту розглядати як терапевтичний або як побічний в залежності від ситуації. Так, транквилизирующий і седативний ефект (редукція тривоги, поліпшення сну) можна розцінити як терапевтичний у одних хворих і як побічний (сонливість, млявість, зниження концентрації уваги) - у інших, а підвищення продуктивності лікарських - як терапевтичне (підвищення активності, зменшення астенічних проявів) або як побічне (дратівливість, внутрішнє напруження, занепокоєння). Крім того, ця систематизація не розмежовує седативний і анксіолітичні ефекти антидепресантів. Тим часом багато антидепресанти нового покоління - СИОЗС, селективні стимулятори зворотного захоплення серотоніну - практично позбавлені седативних властивостей, але мають виражений анксіолітичну дію.

Безсумнівно, розробка і систематизація антидепресантів із залученням клінічних даних являє собою важливий напрям в клінічній психіатрії. Однак звертає на себе увагу багаторазово підтверджений до теперішнього часу факт ефективності практично всіх використовуваних антидепресантів (першої та наступних генерацій), яка не перевищує 70%. Ймовірно, це пов'язано з тим, що депресія є патогенетично неоднорідне стан.

В останні роки проводять роботи, орієнтовані на виділення диференційованих показань для призначення антидепресантів з урахуванням патогенетичних особливостей різних складових депресивного стану. Так, терапію немеланхоліческой депресії доцільно починати з СИОЗС. При реєстрації меланхолійної депресії необхідно використовувати препарати з подвійним механізмом дії або ТА.

При психотичної депресії необхідно розширення рецепторного впливу і призначення засобів, що впливають на дофаминовую трансмісію, тобто треба комбінувати антидепресанти з антипсихотиками або використовувати антидепресанти, що впливають на дофаминовую передачу. Такий підхід, безумовно, для перевірки його ефективності вимагає проведення спеціальних клінічних досліджень, але представляється багатообіцяючим для створення клінічної або навіть патогенетичної класифікації.

[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

Скасування антидепресантів

Раптове припинення прийому препаратів може привести до виникнення симптомів відміни, які були описані для всіх типів антидепресантів, але особливо характерні для СИОЗС і інгібіторів МАО. Ці симптоми - порушення, порушення сну, підвищена пітливість, неприємні гастроінтестинальні відчуття і головний біль - можуть зберігатися до 2 тижнів. Така симптоматика збільшує ризик раннього рецидиву і може негативно впливати на терапевтичний альянс. Раптове припинення лікування ТА може привести до виникнення холинергического синдрому у сприйнятливих пацієнтів, особливо у літніх і пацієнтів з неврологічною симптоматикою.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]