Гени хвороби Альцгеймера не однакові для всіх: дослідження виявляє 133 нові варіанти ризику

Коли йдеться про деменцію, генетика довгий час досліджувала майже виключно Європу. Нова стаття в Nature Communications руйнує цю оптику: вчені склали найбільший на сьогодні багатонаціональний каталог варіантів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера та супутніми деменціями (AD/ADRD), і показали, що вплив ключових генів сильно залежить від походження. Найголовніше, як «поводиться» відомий APOE ε4 і які інші варіанти можуть посилювати або, навпаки, пом'якшувати його вплив.

Передумови дослідження

Хвороба Альцгеймера та пов'язані з нею деменції (AD/ADRD) мають сильний генетичний компонент: від рідкісних високопенетрантних варіантів у генах APP, PSEN1/2 (сімейні форми) до десятків «поширених» алелів низької та середньої сили, що формують полігенний ризик. На цьому тлі один ген – APOE – залишається «важким якорем»: алель ε4 значно збільшує ймовірність захворювання та зміщує вік початку захворювання, тоді як ε2 частіше захищає. Але величина ефекту не універсальна: вона залежить від генетичного походження, структури зчеплення навколо APOE та сусідніх модифікаторів.

Історично переважна більшість генетичних досліджень деменції проводилася на вибірках європейського походження. Цей «євроцентризм» знижує переносимість результатів: маркери, панелі та полігенні індекси гірше працюють у людей африканського, латиноамериканського, південноазіатського та іншого походження; рідкісні варіанти просто не потрапляють у поле зору, оскільки їх мало або вони відсутні у європейців. В результаті клініцисти отримують «упереджені» списки алелів ризику, а пацієнти отримують менш точні оцінки індивідуального ризику та слабші передумови для цілеспрямованої профілактики.

Багатонаціональні проекти масштабу біобанку покликані заповнити цю прогалину. Вони дозволяють одночасно: (1) уточнити карту рідкісних та сплайсингових варіантів у «основних» генах AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP тощо); (2) шукати модифікатори ризику у носіїв APOE ε4 (алелі в TOMM40 та суміжних регіонах, а також локуси поза хромосомою 19); (3) переоцінити «патогенність» варіантів з урахуванням частоти та ефектів у різних популяціях. Це забезпечує більш чесні генетичні панелі, покращує переносимість полігенного скорингу та відкриває вікно для пошуку «резистентних» алелів – тих, що пом’якшують вразливість ε4.

Клінічний контекст зрозумілий: чим точніше ми розуміємо популяційно-специфічну архітектуру ризику, тим краще ми можемо розробити скринінг, стратифікувати пацієнтів для тестування та цілеспрямовано застосовувати профілактичні втручання. Для науки це крок від «середньоєвропейської генетики» до індивідуалізованої картини ризику предків, де один і той самий фенотип складається з різних генетичних комбінацій – і тому вимагає різних діагностичних та терапевтичних рішень.

Що вони зробили?

• Ми об'єднали 5 біобанків (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Ми проаналізували 25 001 випадок деменції та 93 542 випадки контрольної групи від 11 генетичних предків (європейських, африканських, латиноамериканських домішків, ашкеназі тощо).
• Ми просканували 11 «основних» генів AD/ADRD: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Дослідження не просто «зібрало» бази даних. Команда спеціально шукала рідкісні та сплайсингові варіанти, перевіряла їхню патогенність за допомогою ClinVar/ACMG/CADD, розраховувала полігенний ризик у вибірці з найбільшою потужністю (ADSP) і, що найважливіше, вивчала модифікатори ризику у носіїв APOE ε4 у різних популяціях. Результатом є робоча карта для майбутніх цільових терапій та справедливих, інклюзивних клінічних випробувань.

Основні висновки

• Було виявлено 156 варіантів, 133 з яких були новими. Це найбільше «поповнення» панелі AD/ADRD за один раз.
• 26 потенційно причинних варіантів було виявлено у неєвропейських групах, причому 18 були повністю відсутні у європейців – ще один аргумент, чому ми не можемо обмежитися однією популяцією.
• APOE справді «грає по-іншому»: наприклад, rs449647-T збільшував ризик у носіїв ε4 африканського походження, але знизив його у європейців; TOMM40:rs11556505-T був пов'язаний з більшим ризиком у носіїв ε4, особливо в Європі.
• Потенційні фактори, що пом'якшують ризик, були виявлені у носіїв ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G – кандидати на захисні або модифікуючі ефекти, залежні від походження.
• Контрольні зразки містили 23 варіанти, які раніше вважалися «патогенними» – нагадування про те, що анотації необхідно переглянути з урахуванням походження та великих баз даних.

Щоб зрозуміти масштаб і «текстуру» отриманих даних, автори наводять приклади «мігрантів» між діагнозами: PSEN1 p.R269H був виявлений не лише при ранній хворобі Альцгеймера, але й при хворобі Альцгеймера з пізнім початком, а TARDBP p.G287S, відомий при БАС, вперше був виявлений при ранній деменції – такі перехрестя допомагають пояснити змішані фенотипи у пацієнтів.

Чому це важливо зараз

• Точніше, цілі: різні предки – різні комбінації ризику. Терапія та профілактичні групи повинні це враховувати.
• Справедливі випробування: щоб гарантувати ефективність препаратів «для всіх», РКД (рандомізовані контрольовані дослідження) потребують багатоетнічних когорт та стратифікації за модифікаторами APOE.
• Правильне генетичне консультування: варіант «патогенний в одних, нейтральний в інших» перестає бути парадоксом і стає нормою клінічної геноміки.

Як саме це досліджували?

• Поверхневий ґенеральний аналіз (ПГС) з короткими зчитуваннями (NovaSeq; вирівняний з GRCh38), скринінг на наявність варіантів місенс/зсуву рамки зчитування/стопу та сплайсинг, з подальшою фільтрацією на CADD>20 та частоту «лише випадків».
• У біобанку Великої Британії на етапі виявлення було виявлено 815 варіантів цільових генів; верифікацію проводили в ADSP та 100KGP.
• Було оцінено перекриття фенотипів (AD, DLB, FTD тощо) – звідси й історії про GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Що це змінює для практики та науки?

• Діагностичні панелі повинні «жити» та бути локалізованими: та сама «сім'я» генів, але різні пріоритети у предків.
• Біобанки ≠ «дамп даних»: автори відкрили онлайн-браузер (MAMBARD) із частотами/асоціаціями предків – інструмент для швидкої перевірки рідкісних знахідок клініцистами та дослідниками.
• Нові гіпотези профілактики: пошук «резистентних» варіантів (які затримують початок захворювання у носіїв ε4) є шляхом до генетично мотивованих стратегій втручання.

Нюанси та обмеження

• Це карта генетичних асоціацій, а не функціональна біологія: потрібні експерименти на «новачках».
• Не всі маркери (наприклад, розширення C9ORF72) виявляються короткими зчитуваннями WGS – деякі «складні» варіанти залишаються «за лаштунками».
• Стандартизація фенотипів у біобанках та якість анотацій є постійною проблемою, але масштабування та реплікація в кількох базах даних роблять висновки більш надійними.

Короткий зміст

Робота не просто розширює список генетичних «підозрюваних» у деменції – вона вчить нас читати генетику в контексті предків. Для клініки це означає точніший вибір тестів та мішеней, для науки – побудову інклюзивних РКД та пошук модифікаторів ризику, які можуть «приховати» вразливість APOE ε4.

Джерело: Хані М., Акчімен Ф., Грант С.М. та ін. Генетична характеристика хвороби Альцгеймера та пов'язаних з нею деменцій у різних походженнях у масштабах біобанку. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y