Антиретровірусна терапія

Рішення про початок антиретровірусної терапії має прийматися спільно лікарем та пацієнтом. Перед призначенням антиретровірусної терапії в кожному конкретному випадку необхідно провести клінічне та лабораторне обстеження пацієнта, визначити клінічні показання та протипоказання, оцінити лабораторні показники та, враховуючи отримані дані, розробити прийнятну схему лікування. Вкрай важливо провести психологічну підготовку з пацієнтом, щоб забезпечити суворе дотримання обраної схеми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Антиретровірусна терапія: показання

Антиретровірусну терапію слід розпочинати на основі лабораторних даних, а зміни в терапії повинні базуватися на моніторингу таких параметрів, як РНК ВІЛ у плазмі (вірусне навантаження) та кількість периферичних CD4+ Т-клітин. Ці тести є важливими для оцінки реплікації вірусу, імунного статусу пацієнта та ризику прогресування захворювання. Вірусне навантаження спочатку визначалося лише для прогностичних цілей; сьогодні воно також служить тестом для оцінки результатів лікування пацієнтів. Численні спостереження вказують на покращення клінічних результатів (зниження смертності та прогресування до СНІДу) зі зниженням вірусного навантаження.

Міжнародне товариство боротьби зі СНІДом провело спеціальну зустріч у Сполучених Штатах щодо антиретровірусної терапії у дорослих, враховуючи консенсус, досягнутий у грудні 1999 року. Ця зустріч, порівняно з рекомендаціями 1995 року, надала детальнішу інформацію щодо моніторингу під час лікування, враховуючи визначення резистентності.

Крім того, було враховано появу нових антиретровірусних препаратів, зокрема ефавіренцу, абакавіру та ампренавіру, що дало підстави для перегляду попередніх рекомендацій. Згідно з переглянутими рекомендаціями, антиретровірусна терапія показана пацієнтам:

• з рівнем РНК ВІЛ понад 30 000 копій/мл,
• Рівень CD4-лімфоцитів 350/мл,
• лікування також може бути рекомендовано пацієнтам з рівнем РНК ВІЛ від 5000 до 30 000 копій/мл та рівнем CD4-лімфоцитів від 350 до 500 x ¹⁰⁶ /л,
• Терапію також можна вважати показаною, якщо кількість CD4-лімфоцитів перевищує 500 x 10'7L, а РНК ВІЛ становить від 5000 до 30000 копій/мл, враховуючи можливе прогресування захворювання у пацієнтів з високим вірусним навантаженням.

Антиретровірусну терапію слід розпочинати лише після лікування серйозних опортуністичних інфекцій.

У 2002 році антиретровірусну терапію (АРТ) пацієнтам з ВІЛ-інфекцією призначали суворіше (Керівні принципи антиретровірусної терапії, Міжнародне товариство боротьби зі СНІДом JAMA, 2002, V. 288). Відповідно до цих рекомендацій, початок АРТ у раніше нелікованих пацієнтів рекомендується для:

• симптоматична ВІЛ-інфекція,
• безсимптомна ВІЛ-інфекція з рівнем CD4-клітин нижче 200 на мл крові,
• безсимптомна ВІЛ-інфекція з рівнем CD4 вище 200 у випадках швидкого зниження або високого вірусного навантаження, вище 50 000-100 000 копій РНК/мл.

У цьому випадку враховується ризик індивідуальної токсичності, лікарська взаємодія та їх фармакокінетика. Велике значення надається зацікавленості пацієнта в препараті та здатності дотримуватися терапії.

Показаннями для початку АРТ є гостра ВІЛ-інфекція та III AB та C стадії, лабораторними показаннями є: зниження CD4-лімфоцитів нижче 0,3x109 зі збільшенням концентрації РНК ВІЛ у крові понад 60 000 коп/мл. Якщо ці показники виявляються вперше, то для вирішення питання про АРТ необхідні повторні дослідження з інтервалом не менше 4 тижнів, тоді як при 3 A стадії (2B за класифікацією 1999 року) антиретровірусну терапію призначають у вигляді моно- або дитерапії. Антиретровірусну терапію рекомендують при CD4 нижче 0,2x107L (нижче 200 у мл). При IV (V стадія за класифікацією 1999 року) АРТ не призначають.

Кількісне вимірювання рівня РНК ВІЛ у плазмі рекомендується проводити безпосередньо перед початком антиретровірусної терапії та через 4-8 тижнів лікування для оцінки початкової ефективності. У більшості пацієнтів протягом цього часу спостерігається швидке зниження вірусного навантаження (0,5-0,7 log,0, або приблизно в 3-5 разів), причому вірусне навантаження стає невизначеним (<500 копій РНК/мл плазми) через 12-16 тижнів. Швидкість зниження вірусного навантаження індивідуальна та залежить від багатьох факторів, включаючи початкове вірусне навантаження та кількість клітин CB4H, наявність попередньої терапії (її тривалість), наявність опортуністичних інфекцій та дотримання пацієнтом обраного режиму лікування.

Подальші вимірювання вірусного навантаження слід проводити кожні 3–4 місяці. Якщо після 6 місяців лікування двічі виміряне вірусне навантаження залишається більше 500 копій РНК/мл плазми, антиретровірусну терапію слід змінити.

Наразі розроблено більш чутливі методи визначення вірусного навантаження (до 50 копій РНК/мл). Клінічні дані підтверджують, що зниження рівня РНК ВІЛ нижче 50 копій/мл пов'язане з більш повним і тривалим пригніченням вірусу, ніж зі зниженням РНК ВІЛ до 50-500 копій/мл плазми.

Не рекомендується вимірювати вірусне навантаження протягом 4 тижнів після завершення лікування будь-якої супутньої інфекції, симптоматичного захворювання або після імунізації.

Для отримання більш достовірних результатів визначення вірусного навантаження слід проводити за однакових умов через існуючі відмінності між комерційними тестами.

Антиретровірусна терапія першої лінії: терапію слід проводити комбінацією препаратів з високою противірусною активністю та доброю переносимістю. Перший режим лікування повинен залишити стратегічні варіанти на майбутнє, тобто включати препарати, що забезпечують найменшу перехресну резистентність.

Рекомендовані схеми: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Нельсон рекомендує DDKD4T замість AZT+3TC.

Наразі планується перехід до нової концепції АПТ, заснованої на різноманітних препаратах для створення простіших схем лікування, включаючи ті, де препарати можна приймати один раз на день. Рекомендовані схеми: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Використання простих та ефективних схем терапії першої лінії може подовжити період її ефективності, тобто зменшити потребу у ВААРТ другої лінії.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Антиретровірусна терапія у пацієнтів з безсимптомною ВІЛ-інфекцією

На сьогоднішній день існують переконливі докази того, що антиретровірусна терапія є успішною та показана всім пацієнтам із симптоматичною ВІЛ-інфекцією, незалежно від вірусного навантаження та кількості CD4+ Т-клітин, але для осіб з безсимптомною ВІЛ-інфекцією з кількістю CD4+ Т-клітин > 500/мл можна говорити лише про теоретичний успіх використання антиретровірусних засобів через відсутність даних про достатньо тривалі спостереження.

Використовувані наразі комбінації антиретровірусних засобів мають виражений противірусний ефект, проте всі вони можуть викликати побічні ефекти, ускладнення та взаємодіяти з іншими препаратами, тому рішення про призначення лікування пацієнтам із хронічною безсимптомною ВІЛ-інфекцією має ґрунтуватися на порівнянні низки факторів, що визначають ризик та користь від лікування.

Серйозними аргументами, що впливають на рішення про початок терапії, є: реальна або потенційна можливість досягти максимального пригнічення реплікації вірусу; збереження імунних функцій; покращення якості життя та його продовження; зниження ризику лікарської резистентності завдяки ранньому пригніченню реплікації вірусу; мінімальні токсичні ефекти та лікарська взаємодія.

Негативні фактори для раннього призначення такого лікування, як антиретровірусна терапія, можуть включати: потенційні побічні ефекти препарату; потенційний ризик розвитку ранньої лікарської резистентності; потенційне обмеження вибору терапії в майбутньому тощо.

Приймаючи рішення про терапію для безсимптомних пацієнтів, слід враховувати бажання пацієнта розпочати терапію, ступінь існуючого імунодефіциту, що визначається кількістю CD4+ Т-клітин, ризик прогресування ВІЛ, що визначається рівнем РНК ВІЛ у плазмі, потенційну користь та ризик початкової терапії, а також ймовірність дотримання пацієнтом призначеного режиму.

Якщо призначається терапія, необхідно використовувати потужні комбінації для досягнення зниження вірусного навантаження до невизначеного рівня. Загалом, антиретровірусна терапія показана всім пацієнтам з кількістю CD4+ Т-клітин <500/мм3 або рівнем вірусного навантаження >10 000 KonHU (бДНК), або >20 000 копій РНК (ПЛР у зворотному зв'язку) в 1 мл плазми.

Однак для пацієнтів з безсимптомною ВІЛ-інфекцією антиретровірусна терапія наразі має два підходи до застосування: перший – це терапевтично більш агресивний підхід, коли більшість пацієнтів слід лікувати на ранніх стадіях захворювання, враховуючи, що ВІЛ-інфекція майже завжди прогресує; другий – це терапевтично більш обережний підхід, що дозволяє розпочати антиретровірусну терапію пізніше, враховуючи ступінь очікуваного ризику та користі.

Перший підхід базується на принципі раннього початку терапії до того, як розвинеться значна імуносупресія та буде досягнуто невизначеного вірусного навантаження. Таким чином, усім пацієнтам з кількістю CD4+ Т-клітин менше 500/мл, а також тим, у кого кількість CD4+ Т-клітин більше 500/мл, але вірусне навантаження перевищує 10 000 копій (бДНК) або 20 000 копій (ПЛР у зворотному зв'язку) в 1 мл плазми, слід розпочинати антиретровірусну терапію. Рання антиретровірусна терапія може допомогти зберегти імунокомпетентні клітини та розвинути адекватну імунну відповідь, тому рекомендується, щоб усім пацієнтам з первинною інфекцією, якщо це можливо, призначали антиретровірусну терапію.

При більш консервативному підході пацієнтам з низьким вірусним навантаженням та низьким ризиком розвитку ВІЛ-інфекції з кількістю CD4+ Т-клітин менше 500/мл антиретровірусна терапія не призначається. У таких випадках моніторинг та спостереження за пацієнтами продовжуються.

Якщо антиретровірусну терапію розпочинають у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, її слід починати з режимів, що передбачають зниження вірусного навантаження до невизначеного рівня.

Виходячи з досвіду застосування антиретровірусних препаратів, рекомендується антиретровірусна терапія двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та одним сильним інгібітором протеази (ПІ). Можливі й інші альтернативні схеми лікування. Вони включають два ПІ, такі як ритонавір та саквінавір (з одним або двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази) або невірапін замість ПІ. Подвійна терапія ПІ-антиретровірусною терапією з ритонавіром та саквінавіром без нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НЗТ) пригнічує віремію нижче межі виявлення та зручна для дозування двічі на день; однак надійність цієї комбінації недостатньо встановлена, тому рекомендується додати принаймні один НЗТ, якщо антиретровірусну терапію розпочинають з двох ПІ.

Заміна інгібітора протеази (ПІ) невірапіном або використання лише двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НРТ) не знижує вірусне навантаження нижче порогів виявлення так само добре, як два НРТ плюс ПІ, тому ці комбінації слід використовувати лише тоді, коли більш суворе лікування неможливе. Однак деякі експерти обговорюють вибір потрійної терапії, що включає або ПІ, або невірапін, для пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати.

Інші схеми лікування, що використовують два інгібітори протеази (ІП) або ІП та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) як початкову терапію, наразі проходять клінічні випробування. Клінічні дослідження двох схвалених ННІЗТ, підтверджені вимірюваннями вірусного навантаження, показали перевагу невірапіну над делавірдином.

Слід зазначити, що хоча 3TS є потужним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) у поєднанні з іншими ННІЗТ, можуть виникнути ситуації, за яких повне пригнічення вірусу не досягається, і вірусна резистентність до 3TS швидко розвивається. Тому рекомендується оптимальне використання цього препарату в поєднанні з трьома або більше антиретровірусними засобами. Такі схеми лікування також повинні включати інші антиретровірусні засоби, такі як ННІЗТ невірапін і делавірдин, до яких швидко розвивається резистентність.

В останні роки було запропоновано нові антиретровірусні методи лікування. До них належать ефавіренц (Сустива), зидовудин та ламівудин (можливо, Комбівір), інший варіант: індинавір, зидовудин та ламівудин, а також ефавіренц, d4T, ZTC).

Застосування антиретровірусних препаратів як монотерапії не показано, окрім випадків, коли немає іншого вибору, або у вагітних жінок для профілактики перинатальної інфекції.

На початку терапії всі препарати слід приймати одночасно, у повній дозі, але при застосуванні ритонавіру, невірапіну та комбінації ритонавіру та саквінавіру дози препаратів слід скоригувати. Особливу увагу слід приділяти лікарській взаємодії ІП з іншими препаратами.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Антиретровірусна терапія у пацієнтів з запущеною ВІЛ-інфекцією

Стадія ВІЛ-інфекції у пацієнтів з опортуністичними інфекціями, синдромом виснаження або злоякісними новоутвореннями вважається запущеною. Усі пацієнти з запущеною ВІЛ-інфекцією повинні отримувати антиретровірусну терапію, але слід враховувати деякі особливі міркування. Якщо у пацієнта гостра опортуністична інфекція або інше ускладнення ВІЛ-інфекції, рішення про початок терапії повинно прийматися ретельно, з урахуванням токсичності препарату, прийнятності обраної терапії, лікарської взаємодії та лабораторних відхилень. Початкова антиретровірусна терапія повинна включати найінтенсивніші режими (два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: один інгібітор протеази). Розпочату антиретровірусну терапію не слід переривати під час гострої опортуністичної інфекції або злоякісного новоутворення, окрім випадків, коли це пов'язано з токсичністю препарату, непереносимістю або лікарською взаємодією.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, що прогресує до СНІДу, які отримують складні комбінації антиретровірусних препаратів, можливі множинні лікарські взаємодії, тому вибір слід робити з урахуванням усіх потенційних взаємодій та перехресної токсичності препаратів. Наприклад, використання рифампіцину для лікування активних форм туберкульозу є проблематичним у пацієнтів, які отримують інгібітори протеаз, які негативно впливають на метаболізм рифампіцину, але водночас необхідні для ефективного пригнічення реплікації вірусу у пацієнтів з запущеною ВІЛ-інфекцією. І навпаки, рифампіцин знижує концентрацію інгібіторів протеаз у крові, що може зробити обраний режим неоптимальним. Однак, хоча рифампіцин протипоказаний або не рекомендується для одночасного застосування з усіма інгібіторами протеаз, його використання у знижених дозах обговорюється.

Інші фактори, що ускладнюють перебіг запущеної ВІЛ-інфекції, включають синдром виснаження та анорексію, наявність яких у пацієнта може погіршити засвоєння певних інгібіторів протеази (ІПЗ) та знизити ефективність лікування, такого як антиретровірусна терапія.

Пригнічення кісткового мозку, пов'язане з прийомом AZT, а також нейтропенія, спричинена ddC, d4T та ddl, може посилити прямі наслідки ВІЛ, що може призвести до непереносимості препарату.

Гепатотоксичність, пов'язана з деякими інгібіторами протеази (ІП), може обмежувати застосування цих препаратів, особливо у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Абсорбція та період напіввиведення деяких препаратів можуть змінюватися при одночасному застосуванні антиретровірусних засобів, особливо інгібіторів протеази (ІП) та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), метаболізм яких включає ферменти цитохрому Р450: ритонавір, індипавір, саквінавір, нелфінавір та делавірдин інгібують його, невірапін – індукує. Інгібітори цитохрому Р450 можуть підвищувати концентрацію деяких препаратів, які мають подібні метаболічні шляхи. Додавання інгібітора цитохрому Р450 іноді може покращити фармакокінетичний профіль окремих препаратів (наприклад, додавання ритонавіру до саквінавіру) та їх противірусну дію, але ці взаємодії можуть призвести до наслідків, що загрожують життю, тому пацієнтів слід поінформувати про всі можливі наслідки, а рішення про призначення таких комбінацій слід узгодити з пацієнтом.

Потужна антиретровірусна терапія часто пов'язана з певним ступенем відновлення імунітету. У зв'язку з цим у пацієнтів з запущеною ВІЛ-інфекцією та субклінічними опортуністичними інфекціями (атипові мікобактеріози або ЦМВ) можуть розвинутися нові імунні відповіді на збудник і, відповідно, можуть з'явитися нові симптоми, пов'язані зі змінами імунної та/або запальної відповіді. Ці явища не слід розглядати як невдачі антиретровірусної терапії. У таких випадках необхідно лікувати опортуністичні інфекції паралельно з антиретровірусною терапією та одночасно контролювати вірусне навантаження.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Антиретровірусна терапія при гострій ВІЛ-інфекції

За оцінками, щонайменше 50%, а можливо, й 90% осіб з гострою ВІЛ-інфекцією мають принаймні деякі симптоми так званого «гострого ретровірусного синдрому» і тому є кандидатами на ранню терапію. Хоча є докази короткострокового впливу лікування на вірусне навантаження та кількість CD4+ Т-клітин, довгострокові клінічні результати антиретровірусної терапії первинної ВІЛ-інфекції невідомі. Клінічні випробування, проведені на сьогодні, обмежені невеликими розмірами вибірки, короткими термінами спостереження та часто схемами лікування, які наразі вважаються такими, що мають неоптимальну противірусну активність. Однак ці дослідження загалом підтверджують думку про необхідність антиретровірусної терапії під час гострої ВІЛ-інфекції. Поточні клінічні випробування вивчають довгострокову клінічну ефективність більш потужних схем лікування.

Теоретичне обґрунтування раннього втручання аргументується наступним чином:

• необхідно придушити початковий «вибух» вірусної реплікації та зменшити ступінь поширення вірусу в організмі;
• необхідно зменшити тяжкість гострої фази захворювання;
• Можливо, що антиретровірусна терапія вплине на початкову локалізацію вірусу, що зрештою може знизити швидкість прогресування захворювання;
• Можливо, що лікування знизить швидкість мутації вірусів, пригнічуючи їхню реплікацію.

Багато експертів погоджуються з лікуванням гострої ВІЛ-інфекції, ґрунтуючись на теоретичних обґрунтуваннях, обмежених даних клінічних випробувань на її користь та досвіді клініцистів, що спеціалізуються на ВІЛ-інфекції. Однак лікар і пацієнт повинні чітко розуміти, що лікування первинної ВІЛ-інфекції ґрунтується на теоретичних міркуваннях, і потенційні переваги, описані вище, повинні бути зважені з можливими ризиками, які включають:

• побічні ефекти щодо якості життя, пов’язані з токсичною дією препаратів та особливостями їх застосування;
• можливість розвитку лікарської стійкості, якщо початкова антиретровірусна терапія не ефективно пригнічує реплікацію вірусу, що обмежує можливості лікування в майбутньому;
• необхідність проведення лікування невизначеного терміну.

Антиретровірусна терапія рекомендується всім пацієнтам з лабораторними ознаками гострої ВІЛ-інфекції, що включає наявність РНК ВІЛ у плазмі, що визначається за допомогою чутливого ПЛР-аналізу, або bDNA у поєднанні із серологічним аналізом ВІЛ (антитіла до ВІЛ). Хоча РНК ВІЛ у плазмі є кращим методом діагностики, тестування на антиген p24 може бути доцільним, якщо це недоступно.

Після того, як лікар і пацієнт вирішили розпочати антиретровірусну терапію первинної ВІЛ-інфекції, вони повинні прагнути до зниження рівня РНК ВІЛ у плазмі нижче порогу виявлення. Поточний досвід показує, що антиретровірусна терапія гострої ВІЛ-інфекції повинна включати комбінацію двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та одного потужного інгібітора протеази (ПІ). Можуть використовуватися ті ж препарати, що й для лікування встановленої ВІЛ-інфекції.

Тому що:

• Кінцева мета терапії — придушити реплікацію вірусу нижче порогу виявлення,
• переваги терапії базуються головним чином на теоретичних міркуваннях та
• Оскільки довгострокова клінічна користь ще не продемонстрована, будь-який режим лікування, який не передбачає максимального пригнічення реплікації вірусу, є неприйнятним для осіб з гострою ВІЛ-інфекцією. Необхідні додаткові клінічні випробування для подальшого вивчення ролі антиретровірусної терапії при первинній інфекції.

Визначення рівня РНК ВІЛ у плазмі крові та кількості CD4+ клітин, а також моніторинг токсичності в гострій фазі ВІЛ-інфекції слід проводити згідно зі звичайними рекомендаціями, тобто на початку лікування, через 4 тижні, а потім кожні 3–4 місяці. Деякі експерти вважають, що немає потреби вимірювати РНК ВІЛ на 4-му тижні для оцінки ефективності терапії гострої інфекції, оскільки вірусне навантаження може знижуватися (порівняно з піком) навіть за відсутності лікування.

Багато експертів також вважають, що, окрім пацієнтів з гострою ВІЛ-інфекцією, лікування також необхідне особам з підтвердженою сероконверсією протягом попередніх 6 місяців. Хоча початковий «сплеск» віремії у інфікованих дорослих зазвичай проходить протягом двох місяців, лікування в цей час виправдане тим фактом, що реплікація вірусу в лімфоїдній тканині протягом перших 6 місяців після інфікування ще не максимально пригнічена імунною системою.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Антиретровірусна терапія та перерви

Іноді, з тієї чи іншої причини (нестерпні побічні ефекти, лікарська взаємодія, відсутність препарату тощо), антиретровірусну терапію переривають. Немає достовірної інформації про те, на скільки днів, тижнів чи місяців можна припиняти прийом одного препарату або всієї комбінації без наслідків. Якщо є необхідність перервати антиретровірусну терапію на тривалий період, то теоретично краще припинити всі препарати, ніж продовжувати терапію одним або двома антиретровірусними препаратами. Такий підхід дозволяє мінімізувати ризик появи резистентних штамів вірусу.

Перерва в противірусній терапії також рекомендується вітчизняними авторами. Однак перерва можлива лише за умови контролю над рівнем CD4-клітин та вірусним навантаженням.

Існує багато дискусій щодо перерв у лікуванні. Деякі автори пропонують інтермітуючу терапію, інші вважають доцільним робити перерви в лікуванні. Інтермітуюча антиретровірусна терапія рекомендується тим пацієнтам, у яких рівень РНК ВІЛ падає нижче 500 копій на мл, перерви вважаються можливими від 3 до 6 місяців. Найбільш перспективно робити ці перерви для тих пацієнтів, у яких вірусне навантаження нижче 50 копій на мл, а CD4 вище 300 на мм3. Dybul M et al., 2001 рекомендують наступний режим інтермітуючої терапії: зерит та ламівудин, індинавір протягом 7 днів, 7 днів перерви, і це лікування продовжується протягом року. Автори повідомили про позитивний результат використання цього режиму. За даними Faussi, 2001, у пацієнтів на інтермітуючій терапії спостерігався менш виражений синдром ліподистрофії, а також спостерігалося зниження загального рівня тригліцеридів та холестерину.

Згодом Дайбул та ін. проаналізували результати лікування 70 пацієнтів, які отримували лікування протягом 8 тижнів та 4 тижнів без лікування (інтермітуюча антиретровірусна терапія). Під час кожної відміни препарату рівень вірусного навантаження збільшувався приблизно на 20%. Кількість CD4-клітин зменшувалася, але не суттєво. Рівень ліпідів у крові також знижувався. Згідно з останніми рекомендаціями, при вірусному навантаженні вище 30-50 копій РНК на мл та CD4-клітинах нижче 400 антиретровірусна терапія рекомендується протягом тривалого часу, проте перерви можливі, але лише в ситуації, коли спостерігається стабільне пригнічення реплікації вірусу та значне покращення імунологічних показників. Пацієнти, які мають в анамнезі CD4 нижче 200 та зареєстровані опортуністичні інфекції, повинні систематично перебувати на медикаментозній терапії без будь-яких перерв.

Спеціальні швейцарсько-іспанські дослідження показали, що періодична антиретровірусна терапія у пацієнтів з рівнем РНК ВІЛ нижче 400 копій на мл та CD4 вище 300 на мм3 ^, які отримували високоактивну антиретровірусну терапію в чотирьох циклах по 8 тижнів лікування та 2 тижні перерв, була успішною. Лікування було припинено після 40 тижнів, і пацієнти не отримували терапію до 52 тижнів включно, проте антиретровірусну терапію призначали, якщо рівень РНК ВІЛ у плазмі підвищувався вище 5000 копій на мл.

Багатоцентрові дослідження, проведені К. Фагардом (2000), Лорі та ін. (2000-2002) у містах Італії та США, продемонстрували можливість та перспективність перерв в антиретровірусній терапії. Застосування комплексу з 3-4 противірусних засобів може забезпечити тимчасовий ефект у ВААРТ у хронічно хворих на ВІЛ-інфекцію, але може супроводжуватися рикошетним збільшенням вірусного навантаження та зниженням CD4-лімфоцитів. З огляду на це, пропонується використовувати препарати, що підвищують кількість клітинного імунітету ВІЛ-специфічних Th1 Т-клітин та рівень гамма-інтерферону під час перерв у лікуванні.

Таким чином, антиретровірусна терапія з перервами є виправданою та доцільною. Водночас вони вимагають контрольного визначення рівня CD4 та вірусного навантаження принаймні щомісяця або краще через 2 тижні після припинення ВААРТ.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Модифікація неефективних схем антиретровірусної терапії

Антиретровірусна терапія може бути неефективною. Це трапляється через багато обставин, таких як початкова вірусна резистентність до одного або кількох агентів, змінена абсорбція або метаболізм препаратів, несприятливий вплив фармакокінетики препаратів на рівень терапевтичних агентів тощо.

Основним параметром оцінки терапевтичного результату є вірусне навантаження. Клінічні ускладнення та зміни кількості CD4+ Т-клітин можуть доповнювати тест на вірусне навантаження при оцінці відповіді на терапію.

У разі терапевтичної невдачі критеріями для зміни антиретровірусної терапії є:

• зниження рівня РНК ВІЛ у плазмі через 4-8 тижнів від початку лікування менш ніж на 0,5-0,7 log|n;
• неможливість знизити вірусне навантаження до невизначеного рівня протягом 4-6 місяців від початку терапії;
• відновлення виявлення вірусу в плазмі після початкового пригнічення до невиявлюваного рівня, що підтверджує розвиток резистентності;
• трикратне або більше збільшення РНК ВІЛ у плазмі;
• невизначена віремія у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію подвійним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (пацієнти, які отримують подвійний нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази та досягають мети невизначеного вірусного навантаження, мають вибір: продовжувати цей режим або перейти на режим з вищим пріоритетом. Попередній досвід показує, що більше пацієнтів, які залишаються на подвійній терапії нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, зрештою зазнають вірусологічної невдачі порівняно з пацієнтами, які використовують режими з вищим пріоритетом);
• стійке зниження кількості CD4+ Т-клітин, підтверджене щонайменше двома окремими дослідженнями;
• клінічне погіршення.

Антиретровірусну терапію слід змінити у трьох категоріях пацієнтів:

• особи, які приймають один або два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) з виявленим або невиявленим вірусним навантаженням:
• особи, які отримують потужну комбіновану терапію, включаючи інсулінорезистентність (ІП), з рецидивуючою невремією після початкового пригнічення до невизначеного рівня;
• люди, які отримують потужну комбіновану терапію, включаючи інгібітори штучного інтелекту, чиє вірусне навантаження ніколи не знижувалося до невизначеного рівня.

Модифікований режим для всіх пацієнтів повинен максимально пригнічувати вірусну активність; однак для першої категорії людей вибір нових комбінацій набагато ширший, оскільки вони не приймали внутрішньовенне введення.

Обговорення альтернативних схем лікування повинно враховувати ефективність замісної схеми, переносимість препарату та дотримання пацієнтом схеми.

Рекомендації щодо модифікації терапії (Керівництво з лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків, Міністерство охорони здоров'я США, травень 1999 р.).

Рекомендації щодо зміни терапії різняться залежно від показань до змін. Якщо бажаного зниження вірусного навантаження досягнуто, але у пацієнта розвивається токсичність або непереносимість, препарат, що викликає захворювання, слід замінити іншим препаратом з того ж класу препаратів з іншим профілем токсичності та переносимості. На Сьомому Європейському симпозіумі з терапії ВІЛ «На все життя», Будапешт, 1-3 лютого 2002 року, актуальними були такі питання терапії ВІЛ: що робити після першої невдачі, як вибрати терапію другої лінії, спроба знайти режим, який може максимально пригнічити РНК ВІЛ до <50 копій. У цьому випадку рекомендується проводити:

• Аналіз історії хвороби – вибір антиретровірусного препарату на основі думки експерта та міркувань щодо стандарту лікування
• Аналіз резистентності: генотипова та/або фенотипова, перехресна резистентність.
• Ретельна оцінка переносимості/токсичності.
• При визначенні концентрації ліків в організмі слід враховувати наступне:
  • дотримання режиму лікування;
  • лікарські взаємодії – IP, у поєднанні з їх посиленням ритонавіром, враховуючи токсичність та, зокрема, мітохондріальну гіпертоксичність;
  • моніторинг концентрацій ліків;
  • фармакокінетика ліків.

Якщо бажаного зниження вірусного навантаження досягнуто, але пацієнт отримував непріоритетний режим (два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або монотерапію), розпочату терапію можна продовжувати під ретельним контролем рівня вірусного навантаження або до поточного режиму можна додати інший препарат відповідно до інтенсивних терапевтичних режимів. Більшість експертів вважають, що використання неінтенсивних режимів закінчується невдачею, і рекомендують пріоритетні режими. Існують дані, що підтверджують неефективність терапевтично потужних режимів, включаючи інгібітори протеаз (ІП), через розвиток перехресно-резистентних штамів ВІЛ, особливо якщо реплікація вірусу не була повністю пригнічена. Такі явища найбільш характерні для класу ІП. Очевидно, що вірусні штами, які стали резистентними до одного з ІП, стають менш чутливими до більшості або всіх ІП. Таким чином, успіх комбінації ІП + два ННІЗТ може бути обмеженим, навіть якщо всі компоненти відрізняються від попереднього режиму, і в цьому випадку можлива зміна на два ІП. Можливі комбінації двох ІП наразі активно вивчаються.

Зміна схеми лікування через терапевтичну неефективність в ідеалі повинна включати заміну всіх компонентів препаратами, які раніше не використовувалися пацієнтом. Як правило, використовуються два нових нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та один новий інгібітор протеази протеази (ПІ), два ПІ з одним або двома новими НІЗТ або один ПІ в комбінації з ННІЗТ. Коригування дози може знадобитися через лікарську взаємодію при застосуванні інгібіторів протеази або ПІ+ННІЗТ.

Обґрунтовано різні схеми противірусної терапії. Антиретровірусна терапія – монотерапія вітчизняними препаратами – тімазид 0,2x3 рази, фосфазид 0,4x3 рази на день рекомендується на початкових стадіях ВІЛ-інфекції при кількості CD4 нижче 500 та/або при вірусному навантаженні від 20 000 до 100 000 копій РНК ВІЛ. Бі-антиретровірусна терапія з використанням інгібіторів зворотної транскриптази показана за наявності клінічних проявів та при неефективності монотерапії з урахуванням кількості CD4-клітин та рівня вірусного навантаження. Однак автори вважають можливим призначати комбіновану терапію лише за клінічними показаннями за відсутності лабораторних даних.

Провідний науковець з цього питання Б. Газзард (1999) малює песимістичну картину майбутньої терапії ВІЛ-інфекції. Стандартна високоактивна антиретровірусна терапія, що включає 2 нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) у поєднанні з інгібіторами протеаз або ННІЗТ, знижує вірусне навантаження до рівня, невизначеного найчутливішими методами. Така антиретровірусна терапія є стандартом лікування пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії.

Однак, по-перше, довгострокові 3-річні клінічні дослідження ставлять під сумнів ефективність лікування. По-друге, вартість комбінованої терапії протягом року є досить високою. По-третє, дослідження, що включають зручність, токсичність, фармакологічні взаємодії, резистентність та відсутність ефекту, вимагають нових ідей для антиретровірусної терапії.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Дотримання режиму лікування ВІЛ-інфекції

Високоактивна антиретровірусна терапія зумовила необхідність дотримання схеми лікування для досягнення хороших результатів. Наслідком недотримання призначеної схеми лікування є ризик того, що препарат не матиме ефекту. Основна небезпека полягає в тому, що недостатня доза антиретровірусного препарату через недотримання схеми лікування може призвести до збільшення кількості ДНК у плазмі, розвитку лікарської стійкості та негативних наслідків з точки зору прогресування захворювання та смерті. Фактори, що впливають на точність прийому препарату пацієнтом, це:

• стадія захворювання, пацієнт повинен усвідомлювати небезпеку, яку становить хвороба, і вірити, що дотримання режиму лікування зменшить цю небезпеку;
• схема лікування повинна передбачати, що пацієнт розуміє складність, тривалість, безпеку та вартість запропонованої йому схеми лікування;
• У стосунках між пацієнтом та медичним працівником лікар повинен контролювати необхідність послідовного дотримання призначеного курсу лікування з огляду на користь для пацієнта та перебіг захворювання.

Початкову антиретровірусну терапію слід ретельно підбирати з урахуванням побажань та способу життя пацієнта. Надзвичайно важливою є участь фармаколога, який має детальні фармакологічні характеристики препарату. Фармацевт повинен обговорити з пацієнтом кількість таблеток, які слід приймати на день, можливість вибору зручних варіантів лікування, необхідність дотримання інтервалів між прийомами, дієтичні вимоги та обмеження в харчуванні. Особливо важливо враховувати побічні реакції, а також можливість лікарської взаємодії (див. додатки). Також необхідно враховувати обмеження умов зберігання ліків. Деякі препарати зберігаються в спеціальних умовах, що слід враховувати тим, хто приймає ліки поза домом. Деякі пацієнти мають труднощі з ковтанням, для яких слід вибирати препарати в рідкій формі.

Одним із найважливіших аспектів є союз між пацієнтом та медичним працівником, заснований на повазі до сторін та чесному обміні інформацією (розуміння – «комплаєнс»). Для покращення дотримання режиму лікування необхідно враховувати індивідуальні потреби кожного конкретного пацієнта, пояснювати призначені інструкції та надавати нагадування щодо дотримання режиму та графіка лікування. Доцільно перевіряти, що пацієнт запам'ятав, після кожної консультації. Під час наступних спостережень доцільно мати тісний контакт з пацієнтом, можливість відвідування або дзвінка пацієнту для уточнення труднощів у прийомі ліків та дотриманні режиму лікування. Необхідно дотримуватися правила: забезпечити найкращий препарат для даного пацієнта, враховуючи його спосіб життя. Фармацевт, обговорюючи з пацієнтом усі питання, пов'язані з прийнятими ліками, може відіграти важливу роль та допомогти ВІЛ-інфікованій людині досягти найкращого результату лікування.

Причини низького дотримання режиму АПТ:

• проблема психологічної адекватності пацієнта (депресія, наркотична залежність, психотропні побічні ефекти ліків),
• значна кількість таблеток для щоденного прийому (іноді близько 40),
• кілька доз ліків на день,
• складні умови для прийому ліків, пов'язані з:
  • час доби,
  • наявність, характер та час прийому їжі,
  • прийом інших ліків,
  • особливості застосування (наприклад, індинавір необхідно запивати щонайменше 1,5 літрами рідини, що при 3 дозах становить 4,5 літра щодня),
  • великий розмір таблеток і капсул,
  • неприємний смак ліків (ритонавір, наприклад, має смак суміші спирту та касторової олії),
  • тяжкі побічні реакції (особливо з боку центральної нервової системи, лігудистрофія, гіперглікемія, лактацидоз, гіперліпідемія, кровотечі, остеопороз, висип тощо),
  • продовження вживання наркотиків.

Низька прихильність до терапії призводить до:

• збільшення вірусного навантаження, погіршення стану та збільшення смертності,
• розвиток резистентності,
• різке зниження його ефективності.

Недостатнє дотримання режиму лікування є основною причиною зниження ефективності АРТ. Найпоширенішими причинами поганого дотримання є: надмірна зайнятість або забудькуватість пацієнтів (52%), перебування поза домом (46%), зміни способу життя (45%), депресія (27%), відсутність ліків (20%) тощо. Тобто поширеність порушень призначеного режиму лікування коливається від 23% до 50%. Реальним способом покращення дотримання режиму є використання простіших лікарських схем, бажано з одноразовим прийомом на день, наприклад, ддл (відекс) 400 мг, ламівудин (епівір) 300 мг, зерит (ставудин) 1,0 на день тощо.

Як показав Н. Нельсон (2002), режим прийому один раз на день є ефективним і добре переноситься. Зменшення кількості таблеток полегшує прийом, покращує дотримання режиму лікування і, отже, має потенційний терапевтичний успіх.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Антиретровірусна терапія: побічні ефекти

Згідно з класифікацією (Керівні принципи антиретровірусних препаратів, 2002), розрізняють побічні ефекти, специфічні для класу препаратів (характерні для класу препаратів) та побічні ефекти, характерні для конкретних препаратів у межах класу.

Класоспецифічні побічні ефекти нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази: гіперлактатемія з можливим стеатозом печінки, у рідкісних випадках – ліподистрофія (Lenzon, 1997).

Класоспецифічні побічні ефекти інсулінових препаратів включають шлунково-кишкові розлади, гіперліпідемію, ліподистрофію та зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну. Метаболічні порушення, спричинені інсуліновими препаратами, корелюють з тривалістю їх застосування. Порушення ліпідного обміну можуть бути фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Підходи до зменшення побічних ефектів АПТ: підбір комбінацій препаратів з мінімальними побічними ефектами, оптимізація доз препаратів (використання моніторингу), можливість перерви в лікуванні, пізніший початок терапії або почергове призначення різних режимів, використання нових, менш токсичних препаратів або менш токсичних лікарських форм.

Застосування інгібіторів протеаз призвело до розвитку синдрому ліподистрофії, який характеризується перерозподілом жирових відкладень: втратою жирової тканини в області обличчя та відкладенням жиру в області живота та шиї (горб Буффало) зі збільшенням грудей, а також діабетом та ризиком серцево-судинних захворювань. Інгібітори зворотної транскриптази менш задіяні в цьому синдромі. Автор наводить опис цього синдрому з урахуванням інших літературних даних. Фізичні та метаболічні порушення при синдромі ліподистрофії

A. Один або декілька з наступних симптомів під час прийому інгібіторів протеаз.

1. Зменшення або втрата жиру на обличчі, руках, ногах.
2. Накопичення жиру на животі, задній частині шиї («горб буйвола») та грудях у жінок.
3. Суха шкіра та губи.

B. Метаболічні порушення

Гіперліпідемія є специфічним ефектом інгібіторів протеаз (ІПЗ). Тривалість лікування ІПЗ є значним фактором ризику розвитку метаболічних порушень. Гіперхолестеринемія розвивається у 26% пацієнтів, які приймали ІПЗ протягом 1 року, у 51% - через 2 роки, та у 83% - через 3 роки. Ліподистрофія розвивається у понад 60% пацієнтів, які приймали ІПЗ (Saag M.. 2002). Такі пацієнти мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань. Симптоми не є підставою для припинення прийому інгібіторів протеаз. Необхідно вирішити питання про перехід на нефавіренц або призначення інгібітора протеаз атазанавіру, який не викликає ліпополідистрофії та навіть здатний коригувати синдром.

Препарати для лікування дисліпідемії:

• Статини – пригнічують синтез холестерину.

Фібрати – стимулюють активність ЛП-ліпази. Жовчовивідні смоли – посилюють виведення холестерину та ліпідів з організму.

Ліпостат (правастатин натрію). Кожна таблетка містить 10 або 20 мг правастатину натрію. Допоміжні речовини: лактоза, повідон, мікрокристалічна целюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза та магнію стеарат.

Ліпостат належить до класу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази – нових гіполіпідемічних засобів, що знижують біосинтез холестерину. Ці засоби є конкурентними інгібіторами 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А (ГМГ-КоА)-редуктази – ферменту, що каталізує початковий етап біосинтезу холестерину, а саме перетворення ГМГ-КоАМ на мевалонат, що визначає швидкість процесу в цілому.

Лікування препаратом Ліпостат слід розглядати як один із компонентів втручання для усунення численних факторів ризику у осіб з підвищеним ризиком атеросклеротичного судинного захворювання внаслідок гіперхолестеринемії.

Ліпостат слід використовувати на додаток до дієти з обмеженням насичених жирів та холестерину у випадках, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні методи лікування є недостатньою.

Спосіб застосування та дозування. Перед початком лікування ліпостатом пацієнту слід призначити стандартну дієту для зниження рівня холестерину. Під час лікування препаратом пацієнт повинен продовжувати дотримуватися цієї дієти. Рекомендована доза ліпостату становить від 10 до 40 мг один раз на день перед сном. Звичайна початкова доза становить 10-20 мг. Якщо концентрація холестерину в сироватці крові значно підвищена (наприклад, загальний холестерин більше 300 мг/дл), початкову дозу можна збільшити до 40 мг на добу. Ліпостат можна приймати незалежно від часу прийому їжі, а добову дозу можна розділити на кілька прийомів. Оскільки максимальний ефект від призначеної дози проявляється протягом чотирьох тижнів, протягом цього періоду слід регулярно визначати рівень ліпідів і відповідно коригувати дозу, враховуючи реакцію пацієнта на препарат та встановлені правила лікування.

До серйозних ускладнень належать остеопенія, остеопороз та остеоневроз. Пацієнтам з болем у кістках або суглобах рекомендується пройти рентгенологічне обстеження. Лікування проводиться за допомогою кальцієво-фосфорних та вітамінних препаратів. Хірургічне лікування показано при остеонекрозі та патологічних переломах.

Керівні принципи комплексного використання лікарських засобів

1. Очікуйте відхилень від схеми лікування. Завжди вважайте, що схема лікування не буде дотримуватися.
2. Розгляньте лікування з точки зору пацієнта. Медичні працівники повинні розуміти ситуацію кожного окремого пацієнта. Лікар повинен знати про очікування, цілі, почуття та погляди пацієнта щодо хвороби та лікування.
3. Розвивайте партнерські відносини між пацієнтом і лікарем. Відповідальність за прийняті рішення повинна бути рівною мірою розподілена між пацієнтом і лікарем. Це означає, що пацієнт повинен отримувати доступну, зрозумілу інформацію, щоб мати змогу приймати адекватні рішення щодо терапії.
4. Займайте позицію, орієнтовану на пацієнта. Задоволення пацієнта є головним критерієм. Запитання, побажання та почуття пацієнта повинні бути відправною точкою терапії. Будь-які відхилення слід обговорити.
5. Індивідуалізуйте лікування. Усі аспекти терапії, всі необхідні допоміжні засоби для терапії слід обговорювати індивідуально. Слід уникати універсальних рішень.
6. Залучайте родину до спільної роботи. Родина та близькі друзі повинні бути залучені до процесу лікування для підтримки. Пацієнту слід допомогти не залишати соціальне середовище під час боротьби з хворобою.
7. Забезпечте тривалість та доступність. Пацієнт повинен бути абсолютно впевнений у тривалості та доступності терапії.
8. Розгляньте послуги інших соціальних та медичних працівників. Лікар може надати лише частину професійної допомоги у боротьбі з хворобою. Необхідно залучати інших спеціалістів.
9. Повторюйте все. Зусилля для досягнення співпраці в рамках терапевтичних стосунків повинні докладатися постійно протягом усього лікування.
10. Не здавайтеся. Питання дотримання режиму лікування надзвичайно складне та багатогранне. Ставлення до хвороби та смерті є фундаментальною темою життя, особливо у стосунках між лікарем і пацієнтом. Тільки в тісній та постійній співпраці лікар і пацієнт можуть досягти успіху.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]