Атопічні та алергічні стани: причини, симптоми, діагностика, лікування

Реакції гіперчутливості I типу включають атопічні та багато алергічних розладів. Терміни «атопія» та «алергія» часто використовуються як синоніми, але насправді це різні поняття. Атопія – це надмірна імунна відповідь, опосередкована IgE; всі атопічні розлади є реакціями гіперчутливості I типу. Алергія – це будь-яка надмірна імунна відповідь на зовнішній антиген, незалежно від механізму. Таким чином, будь-яка атопія має алергічну реакцію, але багато алергічних реакцій (наприклад, гіперчутливий пневмоніт) не є атопічними розладами. Алергічні захворювання є найпоширенішими захворюваннями у людей.

Атопія найчастіше вражає ніс, очі, шкіру та легені. До цих розладів належать атопічний дерматит, контактний дерматит, кропив'янка та ангіоневротичний набряк (які можуть проявлятися переважно ураженнями шкіри або симптомами системного захворювання), алергія на латекс, алергічні захворювання легень (наприклад, астма, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, гіперчутливий пневмоніт) та алергічні реакції на комах, що жалять.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини атопічних станів

Розвиток алергії зумовлений комплексом генетичних, екологічних та місцевих факторів. Роль генетичних факторів полягає у наявності спадкової схильності до захворювань, пов'язаних з атопією та специфічними локусами HLA, а також поліморфізмі генів, відповідальних за високу спорідненість ланцюга TNF рецептора IgE, IL-4nCD14.

Фактори навколишнього середовища взаємодіють з генетичними факторами для підтримки імунної відповіді Th2, яка активує еозинофіли та вироблення IgE і є проалергічною. Зазвичай, початковий контакт з бактеріальними та вірусними інфекціями та ендотоксинами (ліпополісахаридами) у ранньому дитинстві зміщує відповідь з природних Th2 на TM, які пригнічують Th2 та індукують толерантність до чужорідних антигенів; цей механізм може бути опосередкований Toll-подібним рецептором-4 та реалізується через розвиток популяції регуляторних T-лімфоцитів (CD4+, CD25+), які пригнічують відповідь Th2. Наразі в розвинених країнах спостерігається тенденція до невеликих сімей з невеликою кількістю дітей, чистішого домашнього середовища, раннього використання вакцинації та антибіотикотерапії, що позбавляє дітей такого контакту з антигенами та пригнічує пригнічення Th2; такі зміни в поведінці можуть пояснити широку поширеність деяких алергічних станів. Інші фактори, що сприяють поширенню алергічних станів, включають хронічний контакт з алергеном та сенсибілізацію, дієту та фізичну активність.

До місцевих факторів належать молекули адгезії епітелію бронхів, шкіри та шлунково-кишкового тракту, які спрямовують Th2 до тканин-мішеней.

Таким чином, алерген індукує IgE-опосередковану та Th2-клітинну імунну відповідь. Алергени майже завжди є низькомолекулярними білками, багато з яких можна знайти серед частинок повітря. Алергени, включаючи домашній пил, екскременти пилових кліщів, гній домашніх тварин, пилок рослин (дерев, трав, бур'янів) та цвіль, часто є причиною розвитку гострих та хронічних алергічних реакцій.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патологічна фізіологія атопічних та алергічних станів

Після того, як алерген з'єднується з IgE, гістамін вивільняється з внутрішньоклітинних гранул тучних клітин; ці клітини знаходяться по всьому тілу, але найвища їх концентрація спостерігається в шкірі, легенях та слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту; гістамін посилює активацію імунних клітин і є основним медіатором клінічного прояву атопії. Пошкодження тканин і різні хімічні агенти (наприклад, подразники, опіоїди, поверхнево-активні речовини) можуть викликати вивільнення гістаміну безпосередньо, без участі IgE.

Гістамін викликає місцеву вазодилатацію (еритему), що збільшує проникність капілярів та викликає набряк (пухирі); вазодилатація навколишніх артеріол опосередковується нейрональним рефлекторним механізмом (гіперемія) та стимуляцією сенсорних закінчень (свербіж). Гістамін викликає скорочення гладком'язових клітин дихальних шляхів (бронхоконстрикція) та шлунково-кишкового тракту (підвищення моторики шлунково-кишкового тракту), збільшує секрецію слинних та бронхіальних залоз. При системному вивільненні гістамін стає ефективним артеріолярним дилататором і може спричинити поширений периферичний кровотік та гіпотензію; церебральна вазодилатація може бути фактором розвитку головного болю судинного генезу. Гістамін збільшує проникність капілярів; результуюча втрата плазми та плазмових білків із судинного русла може спричинити циркуляторний шок. Це викликає компенсаторне підвищення рівня катехоламінів, джерелом яких є хромафінні клітини.

Симптоми атопічних та алергічних станів

Найпоширенішими симптомами є ринорея, чхання, закладеність носа (ураження верхніх дихальних шляхів), задишка та диспное (ураження нижніх дихальних шляхів), а також свербіж (очі, шкіра). Симптоми включають набряк носових раковин, біль у придаткових пазухах при пальпації, диспное, гіперемію та набряк кон'юнктиви, а також ліхеніфікацію шкіри. Стридор, диспное та іноді гіпотензія є ознаками анафілаксії, що загрожують життю. У деяких дітей хронічні алергічні ураження проявляються у вузькому та сильно вигнутому піднебінні, вузькому підборідді, видовженій верхній щелепі з глибоким прикусом (алергічне обличчя).

Діагностика атопічних та алергічних станів

Ретельний анамнез зазвичай є надійнішим, ніж тестування та скринінг. Анамнез включає частоту та тривалість нападів, зміни з часом, тригери, якщо відомі, зв'язок із порами року або конкретною ситуацією (наприклад, передбачуваний початок під час сезону пилку; після контакту з тваринами, сіном, пилом; під час фізичних навантажень; у певних місцях), сімейний анамнез подібних симптомів або атопічних розладів; реакцію на лікування. Вік початку захворювання може бути важливим для діагностики астми, оскільки дитяча астма є атонічною, тоді як астма, яка починається після 30 років, – ні.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Неспецифічні тести

Певні тести можуть підтвердити або спростувати, що симптоми мають алергічну природу.

Загальний аналіз крові проводиться для виявлення еозинофілії у всіх пацієнтів, крім тих, хто отримує глюкокортикоїди; ці препарати знижують рівень еозинофілів. Кількість лейкоцитів у крові 5–15% еозинофілів свідчить про атопію, але не визначає її специфічність; 16–40% еозинофілів може відображати як атопію, так і інші стани (наприклад, гіперчутливість до ліків, рак, аутоімунні захворювання, паразитарні інфекції); 50–90% еозинофілів не є ознакою атопічних розладів, а радше гіпереозинофільного синдрому або наявності мігруючих личинок гельмінтів у внутрішніх органах. Загальний рівень лейкоцитів зазвичай нормальний.

Кон'юнктиву, носові виділення або слину можна дослідити на наявність лейкоцитів; виявлення будь-якої кількості еозинофілів свідчить про Th2-опосередковане алергічне запалення.

Рівень сироваткового IgE підвищений при атопічних станах, але це не є серйозною діагностичною ознакою, оскільки він може бути підвищений при паразитарних інфекціях, інфекційному мононуклеозі, аутоімунних станах, лікарській алергії, імунодефіцитних станах (синдром гіпер-IgE, синдром Віскотта-Олдріча) та деяких формах множинної мієломи. Визначення рівня IgE корисне для спрямування подальшої терапії у випадку алергічного бронхолегеневого аспергільозу.

Спеціальні тести

Шкірні проби використовують стандартизовану концентрацію антигену, що вводиться безпосередньо під шкіру; спеціальні тести проводяться, коли ретельний анамнез та загальний огляд не виявили причини симптомів. Шкірні проби є більш інформативними в діагностиці риносинуситу та кон'юнктивіту, ніж у діагностиці алергічної астми чи харчової алергії; негативна реакція на харчову алергію дуже висока. Найчастіше використовуваними антигенами є пилок (дерев, трав, бур'янів), цвіль, пилові кліщі, гній та сироватка тварин, отрута комах, харчові продукти та β-лактамні антибіотики. Вибір антигену для введення ґрунтується на анамнезі та географічному розташуванні. Можна використовувати дві технології: підшкірну (ін'єкцію) та внутрішньошкірну. Перший метод дозволяє виявити більшу кількість алергенів. Внутрішньошкірна проба є більш чутливою, але менш специфічною; її можна використовувати для оцінки чутливості до алергену, коли результати підшкірної проби негативні або сумнівні.

При підшкірному тесті крапля екстракту антигену наноситься на шкіру, після чого шкіра розтягується та проколюється або проколюється крізь краплю екстракту кінчиком голки 27-го калібру під кутом 20° або за допомогою затвердженого пристрою. При внутрішньошкірному методі екстракт вводиться внутрішньошкірно за допомогою шприца діаметром 0,5 або 1 мм та голки 27-го калібру з коротким скосом для створення пухиря розміром 1 або 2 мм (зазвичай близько 0,02 мл). Як підшкірний, так і внутрішньошкірний тести повинні включати ін'єкцію іншого розчину як негативного контролю та гістаміну (10 мг/мл для підшкірного тесту, 0,01 мл у розчині 1:1000 для внутрішньошкірного тесту) як позитивного контролю. Для пацієнтів з рідкісною генералізованою реакцією (рідше одного разу на рік) на тестований антиген дослідження починається зі стандартного реагенту, розведеного в 100 разів, потім у 10 разів і, нарешті, стандартної концентрації. Тест вважається позитивним, якщо через 15-20 хвилин з'являється пухир та гіперемія, при цьому діаметр пухирця на 3-5 мм більший, ніж у негативному контролі. Хибнопозитивна відповідь виникає при дермографізмі (пухирі та гіперемія провокуються погладжуванням або скарифікацією шкіри). Хибнонегативна відповідь виникає при неправильному зберіганні або порушенні терміну придатності екстракту алергену або при застосуванні деяких препаратів (наприклад, антигістамінних препаратів), що пригнічують реактивність.

Радіоалергосорбентне тестування (RAST) виявляє наявність алерген-специфічного сироваткового IgE та використовується, коли шкірне тестування протипоказано, наприклад, при генералізованому дерматиті, дермографізмі, анафілактичній реакції на алерген в анамнезі або необхідності прийому антигістамінних препаратів. Відомий алерген у формі нерозчинного полімер-алергенного кон'югату змішується із сироваткою та виявляється за допомогою мічених ^125I антитіл до 1gE. Будь-який алерген-специфічний IgE у сироватці зв'язується з кон'югатом та виявляється шляхом вимірювання кількості мічених ^125I антитіл.

Провокаційні проби передбачають прямий контакт слизових оболонок з алергеном і використовуються у пацієнтів, у яких необхідно задокументувати реакцію (наприклад, для встановлення професійного впливу або інвалідності), а іноді для діагностики харчової алергії. Офтальмологічне тестування не має переваг перед шкірними тестами і проводиться рідко. Назальне або бронхіальне введення провокаційного агента також є можливим методом тестування, але бронхіальна провокація використовується лише тоді, коли клінічне значення позитивної шкірної проби неясне або екстракти антигенів недоступні (наприклад, професійна астма).

Лікування атопічних та алергічних станів

Контроль навколишнього середовища

Основою лікування алергії є усунення або запобігання контакту з алергеном.

Тому перевагу слід віддавати подушкам із синтетичними волокнами та щільним чохлом на матрацах; необхідно часто прати постільну білизну в гарячій воді; виключити м’яку оббивку меблів, м’які іграшки, килими, контакт з домашніми тваринами; займатися боротьбою з тарганами; також рекомендується використовувати осушувачі повітря в туалетах, підвалах та інших погано провітрюваних, вологих приміщеннях. Інші заходи можуть включати обробку житлових приміщень пилососами та фільтрами з використанням високоефективного очищення повітря від частинок (HEPA), виключення харчових алергенів, обмеження перебування домашніх тварин у певних кімнатах, часте вологе чищення меблів та килимів. Додаткові неалергенні тригери алергічних реакцій (сигаретний дим, сильні запахи, подразливий дим, забруднення повітря, низькі температури, висока вологість) слід виключити або суворо контролювати.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Антигістамінні препарати

Антигістамінні препарати не впливають на вироблення або метаболізм гістаміну, але блокують його рецептори. Блокатори H2-рецепторів є основою терапії алергічних захворювань. Блокатори H2-рецепторів використовуються переважно для пригнічення секреції шлункової кислоти та мають обмежену цінність у лікуванні алергії; вони можуть використовуватися при деяких атопічних захворюваннях, особливо хронічній кропив'янці.

Пероральні блокатори H2-рецепторів забезпечують симптоматичне лікування різних атопічних та алергічних розладів (сезонна сінна лихоманка, алергічний риніт, кон'юнктивіт, кропив'янка, інші дерматози, незначні реакції на несумісні переливання крові та рентгеноконтрастні речовини); вони менш ефективні при алергічній бронхоконстрикції та вазодилатації. Початок дії зазвичай відзначається протягом 15-30 хвилин, пік досягається протягом 1 години, тривалість дії зазвичай становить 3-6 годин.

Пероральні блокатори H2-рецепторів можуть бути седативними або неседативними (перевага надається менш седативним). Седативні антигістамінні препарати широко доступні без рецепта. Усі ці препарати мають значний седативний та антихолінергічний ефект; однак вони також мають обмеження при застосуванні у людей похилого віку, у пацієнтів з глаукомою, початковою гіперплазією передміхурової залози, запором або деменцією. Неседативні (неантихолінергічні) антигістамінні препарати є кращими, якщо не потрібна седація (наприклад, нічне лікування алергії або короткочасне лікування безсоння у дорослих або нудоти у молодших пацієнтів). Антихолінергічні ефекти також можуть частково виправдовувати використання седативних антигістамінних препаратів для симптоматичного лікування ринореї при гострих респіраторних інфекціях.

Розчини антигістамінних препаратів можна використовувати інтраназально (азеластин при риніті) або у вигляді очних крапель (азеластин, емедастин, кетотифен, левокабастин, олопатадин при кон'юнктивіті). Дифенгідрамін також доступний для місцевого застосування, але не рекомендується до використання; його ефективність не доведена, він може викликати лікарську алергію у маленьких дітей, які одночасно приймають пероральні блокатори H2-гістамінових рецепторів; може розвинутися антихолінергічна інтоксикація.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стабілізатори тучних клітин

Прикладами цієї групи препаратів є кромолін та недокроміл. Ці препарати блокують вивільнення медіаторів з тучних клітин; їх використовують, коли інші препарати (антигістамінні препарати, місцеві глюкокортикоїди) неефективні або погано переносяться. Також використовуються офтальмологічні форми (наприклад, лодоксамід, олопатадин, пеміроласт).

Протизапальні препарати.

НПЗЗ неефективні. Глюкокортикоїди можна вводити інтраназально або перорально. Пероральні глюкокортикоїди використовуються при системних тяжких, але самообмежувальних алергічних захворюваннях (наприклад, сезонні загострення астми, тяжкий поширений контактний дерматит) та для лікування станів, резистентних до поточної терапії.

Антилейкотрієнові препарати використовуються для лікування легкої персистуючої астми та сезонного алергічного риніту.

Антитіла до 1gE (омалізумаб) використовуються для лікування астми середнього та персистуючого або тяжкого ступеня, резистентної до стандартної терапії; цей препарат може бути використаний для лікування рефрактерного алергічного риніту.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Імунотерапія

Контакт з алергеном у поступово зростаючих дозах (гіпо- або десенсибілізація) шляхом ін'єкцій або у великих дозах сублінгвально може викликати толерантність і використовується, коли контакту з алергеном неможливо уникнути, а медикаментозна терапія не дає бажаних результатів. Механізм невідомий, але може бути пов'язаний з індукцією IgG, який конкурує з IgE за алерген і блокує зв'язування IgE з їх рецепторами на опасистих клітинах; або це може бути пов'язано з індукцією інтерферону γ, IL-12 та цитокінів, що секретуються ТМ-лімфоцитами, або індукцією регуляторних Т-лімфоцитів.

Для досягнення повного ефекту ін'єкції слід робити щомісяця. Звичайна початкова доза становить від 0,1 до 1,0 біологічно активних одиниць (БАО) залежно від початкової чутливості, а потім збільшується щотижня або через тиждень у 2 рази на ін'єкцію, доки не буде досягнуто максимально переносимої концентрації. Пацієнти повинні перебувати під наглядом протягом 30 хвилин під час кожного збільшення дози через ризик анафілаксії після ін'єкції. Максимальну дозу слід вводити кожні 4-6 тижнів цілий рік; таке лікування краще, ніж передсезонне або сезонне лікування, навіть при сезонній алергії. Алергени, що використовуються в цьому лікуванні, - це ті, контакту з якими зазвичай неможливо уникнути: пилок, пилові кліщі, цвіль та отрута комах, що жалять. Отрута комах стандартизована за вагою, звичайна початкова доза становить 0,01 мкг, а звичайна підтримуюча доза - від 100 до 200 мкг. Десенсибілізація до лупи домашніх тварин зазвичай використовується для пацієнтів, які не можуть уникнути контакту з алергеном (ветеринари, лаборантки), але недостатньо доказів, що підтверджують її користь. Харчова десенсибілізація не показана.

Інгаляційні назальні глюкокортикоїди та стабілізатори мембран тучних клітин

Підготовка	Дозування на ін'єкцію	Початкова доза	Кількість доз у балончику (на кожну ніздрю)
Інгаляційні назальні глюкокортикоїди
Беклометазону дипропіонат	42 мкг	> 12 років: 1 розпилення 2-4 рази на день. 6-12 років: 1 розпилення 2 рази на день	200
Будесонід	32 мкг	6 років: 2 розпилення 2 або 4 рази на день
Флунісолід	50 мкг	6-14 років: 1 впорскування в кожну ніздрю 3 рази на день або 2 впорскування в кожну ніздрю 2 або 3 рази на день	125
Флутиказон	50 мкг	4-12 років: 1 впорскування в кожну ніздрю один раз на день. > 12 років: 2 впорскування в кожну ніздрю один раз на день.	120
Тріамцинолону ацетонід	55 мкг	> 6 років: 2 розпилення 1 раз на день	100
Системні глюкокортикоїди
Дексаметазон	84 мкг	6-12 років: 1-2 розпилення 2 рази на день. > 12 років: 2 розпилення 2 або 4 рази на день	170
Стабілізатори тучних клітин
Кромолін	5,2 мг	6 років: 1 розпилення 3 або 4 рази на день
Недокроміл	1,3 мг	6 років: 1 впорскування в кожну ніздрю 2 рази на день

Може бути проведена десенсибілізація до пеніциліну та чужорідної (ксеногенної) сироватки.

Побічні ефекти зазвичай пов'язані з передозуванням, іноді з необережним введенням препарату внутрішньом'язово або внутрішньовенно, та проявляються різноманітними симптомами від легкого кашлю або чхання до генералізованої кропив'янки, тяжкої астми, анафілактичного шоку та іноді смерті. Їм можна запобігти дуже незначним збільшенням дози, повторенням або зменшенням дози у випадку, якщо місцева реакція на попередню ін'єкцію була надмірною (2,5 см у діаметрі), зменшенням дози при використанні свіжих екстрактів. Рекомендується зменшити дозу пилкових препаратів у період цвітіння.