Бензодіазепіни

Термін «бензодіазепіни» відображає хімічну приналежність до препаратів зі структурою 5-арил-1,4-бензодіазепіну, що з'явилася в результаті об'єднання бензольного кільця в семичленний діазепін. Різні бензодіазепіни знайшли широке застосування в медицині. Три препарати добре вивчені та найбільш широко використовуються для потреб анестезіології в усіх країнах: мідазолам, діазепам та лоразепам.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Бензодіазепіни: місце в терапії

У клінічній анестезіології та інтенсивній терапії бензодіазепіни використовуються для премедикації, введення в анестезію, її підтримки, з метою седації під час втручань під регіональною та місцевою анестезією, під час різних діагностичних процедур (наприклад, ендоскопії, ендоваскулярної хірургії) та седації у відділеннях інтенсивної терапії.

Як компонент премедикації, бензодіазепіни практично замінили барбітурати та нейролептики завдяки меншій кількості побічних ефектів. Для цього препарат призначають перорально або внутрішньом'язово. Мідазолам відрізняється можливістю його ректального введення (перевага у дітей); крім того, перорально можна вводити не тільки його таблетовану форму, але й ін'єкційний розчин. Анксіолітичний та седативний ефекти найбільш виражені та проявляються швидше при застосуванні мідазоламу. З лоразепамом розвиток ефектів відбувається повільніше. Слід враховувати, що 10 мг діазепаму еквівалентно 1-2 мг лоразепаму або 3-5 мг мідазоламу.

Бензодіазепіни широко використовуються для забезпечення седації під час регіональної та місцевої анестезії. Особливо бажаними властивостями є анксіоліз, амнезія та підвищення судомного порогу для місцевих анестетиків. Бензодіазепіни слід титрувати для досягнення адекватної седації або дизартрії. Це досягається шляхом введення навантажувальної дози з подальшими повторними болюсними ін'єкціями або безперервною інфузією. Не завжди існує відповідність між рівнем седації та амнезією (появою неспання та відсутністю пам'яті про нього), спричиненою всіма бензодіазепінами. Але тривалість амнезії особливо непередбачувана при застосуванні лоразепаму.

Загалом, серед інших седативно-снодійних препаратів, бензодіазепіни забезпечують найкращий ступінь седації та амнезії.

У відділенні інтенсивної терапії бензодіазепіни використовуються для досягнення свідомої седації та глибокої седації для синхронізації дихання пацієнта з апаратом штучної вентиляції легень у відділенні інтенсивної терапії. Бензодіазепіни також використовуються для профілактики та лікування судом і делірію.

Швидкий початок ефекту та відсутність венозних ускладнень роблять мідазолам кращим за інші бензодіазепіни для індукції загальної анестезії. Однак за швидкістю настання сну мідазолам поступається снодійним з інших груп, таким як тіопентал натрію та пропофол. На швидкість дії бензодіазепінів впливають використана доза, швидкість введення, якість премедикації, вік та загальний фізичний стан, а також комбінація з іншими препаратами. Зазвичай індукційну дозу зменшують на 20% або більше у пацієнтів старше 55 років та у пацієнтів з високим ризиком ускладнень (клас ASA (Американської асоціації анестезіологів) III та вище). Раціональне поєднання двох або більше анестетиків (коіндукція) зменшує кількість кожного введеного препарату. При короткочасних втручаннях введення індукційних доз бензодіазепінів не є цілком виправданим, оскільки це подовжує час пробудження.

Бензодіазепіни здатні в деяких випадках захищати мозок від гіпоксії та використовуються в критичних станах. Мідазолам демонструє в цьому випадку найбільшу ефективність, хоча й поступається барбітуратам.

Антагоніст бензодіазепінових рецепторів флумазеніл використовується в анестезіології з терапевтичною метою – для усунення ефектів агоністів бензодіазепінових рецепторів після хірургічних втручань та діагностичних процедур. У цьому випадку він усуває сон, седацію та пригнічення дихання активніше, ніж амнезію. Препарат слід вводити внутрішньовенно шляхом титрування до досягнення бажаного ефекту. Важливо враховувати, що сильніші бензодіазепіни вимагатимуть більших доз. Крім того, через ймовірність повторної седації, бензодіазепіни тривалої дії можуть вимагати повторних доз або інфузії флумазенілу. Застосування флумазенілу для нейтралізації ефектів БД не дає підстав для дозволу пацієнтам керувати транспортними засобами.

Ще одне застосування флумазенілу – діагностичне. Його призначають для диференціальної діагностики можливого отруєння бензодіазепінами. У цьому випадку, якщо ступінь седації не зменшується, найімовірніше, є інші причини пригнічення ЦНС.

При проведенні тривалої седації бензодіазепінами флумазеніл може бути використаний для створення «діагностичного вікна».

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Бензодіазепіни мають багато властивостей, бажаних для анестезіологів. На рівні центральної нервової системи вони мають різні фармакологічні ефекти, з яких найважливішими є седативний, анксіолітичний (зменшення тривожності), снодійний, протисудомний, міорелаксантний та амнестичний (антероградна амнезія).

Бензодіазепіни здійснюють усі свої фармакологічні ефекти, полегшуючи дію ГАМК, основного гальмівного нейромедіатора в ЦНС, що врівноважує ефект активації нейромедіаторів. Відкриття бензодіазепінового рецептора в 1970-х роках значною мірою пояснило механізм дії бензодіазепінів на ЦНС. Один з двох ГАМК-рецепторів, пентаметричний комплекс ГАМК-рецепторів, являє собою велику макромолекулу та містить білкові підрозділи (альфа, бета та гамма), що включають різні сайти зв'язування лігандів для ГАМК, бензодіазепінів, барбітуратів та спирту. Було виявлено кілька різних субодиниць одного типу (шість різних α, чотири бета та три гамма) з різною здатністю утворювати хлоридний канал. Структура рецепторів у різних частинах ЦНС може бути різною (наприклад, альфа1, бета та гамма2 або альфа3, бета1 та гамма2), що визначає різні фармакологічні властивості. Для спорідненості з BD рецептор повинен мати γ2-субодиницю. Існує певна структурна відповідність між ГАМК-рецептором та нікотиновим ацетилхоліновим рецептором.

Зв'язуючись зі специфічними ділянками комплексу рецепторів ГАМК, розташованих на субсинаптичній мембрані ефекторного нейрона, бензодіазепіни посилюють зв'язок рецептора з ГАМК, що збільшує відкриття каналів для іонів хлору. Підвищене проникнення іонів хлору в клітину призводить до гіперполяризації постсинаптичної мембрани та стійкості нейронів до збудження. На відміну від барбітуратів, які збільшують тривалість відкриття іонних каналів, бензодіазепіни збільшують частоту їх відкриття.

Вплив бензодіазепінів значною мірою залежить від дози використовуваного препарату. Порядок появи центральних ефектів такий: протисудомний ефект, анксіолітичний ефект, легка седація, зниження концентрації уваги, інтелектуальне гальмування, амнезія, глибока седація, релаксація, сон. Передбачається, що зв'язування бензодіазепінового рецептора на 20% забезпечує анксіоліз, захоплення 30-50% рецептора супроводжується седацією, а для вимкнення свідомості потрібна стимуляція > 60% рецептора. Можливо, що різниця в впливі бензодіазепінів на ЦНС пов'язана з впливом на різні підтипи рецепторів та/або на різну кількість зайнятих рецепторів.

Також можливо, що анксіолітичний, протисудомний та міорелаксантний ефекти реалізуються через ГАМК-рецептор, а снодійний ефект опосередковується зміною потоку іонів кальцію через потенціалзалежні канали. Сон близький до фізіологічного з характерними для нього фазами ЕЕГ.

Найбільша щільність бензодіазепінових рецепторів виявлена в корі головного мозку, гіпоталамусі, мозочку, гіпокампі, нюховій цибулині, чорній субстанції та нижньому бугорку; менша щільність виявлена в стріатумі, нижній частині стовбура мозку та спинному мозку. Ступінь модуляції ГАМК-рецепторів обмежений (так званий «граничний ефект» бензодіазепінів щодо пригнічення ЦНС), що визначає досить високу безпеку застосування БД. Переважна локалізація ГАМК-рецепторів у ЦНС визначає мінімальні ефекти препаратів поза нею (мінімальні кровообігові ефекти).

Існує три типи лігандів, що діють на бензодіазепіновий рецептор: агоністи, антагоністи та зворотні агоністи. Дія агоністів (наприклад, діазепаму) описана вище. Агоністи та антагоністи зв'язуються з однаковими (або перекриваючимися) ділянками на рецепторі, утворюючи з ним різні оборотні зв'язки. Антагоністи (наприклад, флумазеніл) займають рецептор, але не мають власної активності і тому блокують дію як агоністів, так і зворотних агоністів. Зворотні агоністи (наприклад, бета-карболіни) зменшують інгібуючий ефект ГАМК, що призводить до тривоги та судом. Існують також ендогенні агоністи з бензодіазепіноподібними властивостями.

Бензодіазепіни різняться за силою кожної фармакологічної дії залежно від спорідненості, стереоспецифічності та інтенсивності зв'язування з рецептором. Сила ліганду визначається його спорідненістю до бензодіазепінового рецептора, а тривалість ефекту - швидкістю виведення препарату з рецептора. Порядок сили снодійної дії бензодіазепінів такий: лоразепам > мідазолам > флунітразепам > діазепам.

Більшість бензодіазепінів, на відміну від усіх інших седативно-снодійних засобів, мають специфічний антагоніст рецепторів – флумазеніл. Він належить до групи імідобензодіазепінів. При структурній схожості з основними бензодіазепінами фенільна група у флумазенілі заміщена карбонільною групою.

Як конкурентний антагоніст, флумазеніл не витісняє агоніст з рецептора, а займає рецептор у момент відокремлення агоніста від нього. Оскільки період зв'язування ліганд-рецептор триває до кількох секунд, відбувається динамічне відновлення зв'язування рецептора з агоністом або антагоністом. Рецептор займає ліганд, який має вищу спорідненість до рецептора та концентрація якого вища. Спорідненість флумазенілу до бензодіазепінового рецептора надзвичайно висока та перевищує таку в агоністів, особливо діазепаму. Концентрація препарату в рецепторній зоні визначається використаною дозою та швидкістю його виведення.

Вплив на мозковий кровотік

Ступінь зниження MC, метаболічного PMOa та зниження внутрішньочерепного тиску залежить від дози бензодіазепіну та поступається барбітуратам. Незважаючи на незначне підвищення PaCO2, бензодіазепіни в індукційних дозах викликають зниження MC, але співвідношення MC та PMO2 не змінюється.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Електроенцефалографічна картина

Електроенцефалографічний патерн під час бензодіазепінової анестезії характеризується появою ритмічної бета-активності. Толерантності до впливу бензодіазепінів на ЕЕГ не спостерігається. На відміну від барбітуратів та пропофолу, мідазолам не викликає ізоелектричної ЕЕГ.

При введенні BD зменшується амплітуда кортикальних SSEP, скорочується латентність раннього потенціалу та подовжується латентність піку. Мідазолам також зменшує амплітуду піків SEP середньої латентності мозку. Іншими критеріями глибини бензодіазепінової анестезії можуть бути реєстрація BIS та індексу AAI™ ARX (вдосконалена версія обробки SEP).

Бензодіазепіни рідко викликають нудоту та блювоту. Протиблювотний ефект, який їм приписують деякі автори, незначний і, ймовірніше, зумовлений седативним ефектом.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Вплив на серцево-судинну систему

При застосуванні окремо бензодіазепіни мають помірний вплив на серцево-судинну систему. Як у здорових осіб, так і у пацієнтів із серцевими захворюваннями переважною гемодинамічною зміною є незначне зниження артеріального тиску внаслідок зменшення загального периферичного судинного опору. Частота серцевих скорочень, серцевий викид та тиск наповнення шлуночків змінюються меншою мірою.

Крім того, як тільки препарат досягає рівноваги в плазмі, подальшого зниження артеріального тиску не відбувається. Вважається, що такий відносно м’який вплив на гемодинаміку пов’язаний зі збереженням захисних рефлекторних механізмів, хоча барорефлекс змінюється. Вплив на артеріальний тиск залежить від дози препарату та найбільш виражений при застосуванні мідазоламу. Однак навіть у високих дозах та у пацієнтів, які перенесли кардіохірургічні операції, гіпотензія не є надмірною. Зменшуючи перед- та післянавантаження у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, бензодіазепіни можуть навіть збільшити серцевий викид.

Ситуація змінюється при поєднанні бензодіазепінів з опіоїдами. У цьому випадку зниження артеріального тиску є більш значним, ніж для кожного препарату, що пов'язано з вираженим адитивним ефектом. Можливо, що такий синергізм зумовлений зниженням тонусу симпатичної нервової системи. Більш значне пригнічення гемодинаміки спостерігається у пацієнтів з гіповолемією.

Бензодіазепіни мають незначні знеболювальні властивості та не запобігають реакції на травматичні маніпуляції, зокрема на інтубацію трахеї. Додаткове застосування опіоїдів є найбільш виправданим на таких етапах.

Вплив на дихальну систему

Бензодіазепіни мають центральний вплив на дихання та, як і більшість внутрішньовенних анестетиків, підвищують пороговий рівень вуглекислого газу для стимуляції дихального центру. Результатом є зменшення дихального об'єму (ДО) та хвилинного дихального об'єму (ХД). Швидкість розвитку пригнічення дихання та ступінь його тяжкості вищі при застосуванні мідазоламу. Крім того, швидкіше введення препарату призводить до швидшого розвитку пригнічення дихання. Пригнічення дихання більш виражене та триває довше у пацієнтів з ХОЗЛ. Лоразепам пригнічує дихання меншою мірою, ніж мідазолам та діазепам, але в поєднанні з опіоїдами всі бензодіазепіни мають синергетичний депресивний вплив на дихальну систему. Бензодіазепіни пригнічують ковтальний рефлекс та рефлекторну активність верхніх дихальних шляхів. Як і інші снодійні, бензодіазепіни можуть спричиняти зупинку дихання. Ймовірність апное залежить від дози бензодіазепіну, що застосовується, та комбінації з іншими препаратами (опіоїдами). Крім того, частота та тяжкість пригнічення дихання зростають при виснажливих захворюваннях та у пацієнтів похилого віку. Існують дані про незначний синергетичний ефект на дихання мідазоламу та місцевих анестетиків, що вводяться субарахноїдально.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Бензодіазепіни не мають негативного впливу на шлунково-кишковий тракт, зокрема при пероральному та ректальному застосуванні (мідазолам). Вони не викликають індукції печінкових ферментів.

Є дані про зниження нічної секреції шлункового соку та уповільнення моторики кишечника при прийомі діазепаму та мідазоламу, але ці прояви ймовірні при тривалому застосуванні препарату. У рідкісних випадках при пероральному прийомі бензодіазепіну можуть виникати нудота, блювота, гикавка та сухість у роті.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Вплив на ендокринну відповідь

Існують дані, що бензодіазепіни знижують рівень катехоламінів (кортизолу). Ця властивість не однакова для всіх бензодіазепінів. Вважається, що підвищена здатність алпразоламу пригнічувати секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ) та кортизолу сприяє його вираженій ефективності в лікуванні депресивних синдромів.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Вплив на нервово-м'язову передачу

Бензодіазепіни не мають прямого впливу на нервово-м'язову передачу. Їхній міорелаксуючий ефект виникає на рівні інтернейронів спинного мозку, а не на периферії. Однак вираженість м'язової релаксації, спричиненої бензодіазепінами, недостатня для проведення хірургічних втручань. Бензодіазепіни не визначають спосіб введення релаксантів, хоча можуть певною мірою посилювати їх ефект. В експериментах на тваринах високі дози бензодіазепіну пригнічували проведення імпульсів по нервово-м'язовому з'єднанню.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Інші ефекти

Бензодіазепіни підвищують первинний судомний поріг (важливо при використанні місцевих анестетиків) і здатні певною мірою захистити мозок від гіпоксії.

Толерантність

Тривале застосування бензодіазепінів призводить до зниження їхньої ефективності. Механізм розвитку толерантності до кінця не вивчений, але передбачається, що тривалий вплив бензодіазепінів викликає зниження зв'язування з рецептором ГАМК. Це пояснює необхідність використання вищих доз бензодіазепінів для анестезії у пацієнтів, які приймають їх протягом тривалого часу.

Виражена толерантність до бензодіазепінів типова для наркоманів. Її можна очікувати у пацієнтів з опіками, яким часто міняють пов'язки під наркозом. Загалом, толерантність до бензодіазепінів менш імовірна, ніж до барбітуратів.

Фармакокінетика

За тривалістю виведення з організму бензодіазепіни поділяються на 3 групи. До препаратів з тривалим T1/2 (> 24 год) належать хлордіазепоксид, діазепам, медазепам, нітразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Оксазепам, лоразепам, флунітразепам мають середню тривалість виведення (T1/2 (3 від 5 до 24 год). Мідазолам, триазолам та темазепам мають найкоротший T1/2 (< 5 год).

Бензодіазепіни можна вводити перорально, ректально, внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Усі бензодіазепіни є жиророзчинними сполуками. При пероральному прийомі у формі таблеток вони добре та повністю всмоктуються, переважно у дванадцятипалій кишці. Їх біодоступність становить 70-90%. Мідазолам у формі ін'єкційного розчину добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту при пероральному прийомі, що важливо в педіатричній практиці. Мідазолам швидко всмоктується при ректальному введенні та досягає максимальної концентрації в плазмі протягом 30 хвилин. Його біодоступність при такому шляху введення наближається до 50%.

За винятком лоразепаму та мідазоламу, всмоктування бензодіазепінів з м’язової тканини є неповним та нерівномірним і, через необхідність використання розчинника, пов’язане з розвитком місцевих реакцій при внутрішньом’язовому введенні.

У практиці анестезіології та інтенсивної терапії перевагу надають внутрішньовенному шляху введення бензодіазепінів. Діазепам та лоразепам нерозчинні у воді. Як розчинник використовується пропіленгліколь, який відповідає за місцеві реакції при введенні препарату. Імідазольне кільце мідазоламу надає йому стабільності в розчині, швидкого метаболізму, найвищої розчинності в ліпідах та розчинності у воді при низькому pH. Мідазолам спеціально готують у кислому буфері з pH 3,5, оскільки розкриття імідазольного кільця залежить від pH: при pH < 4 кільце розкрите і препарат розчинний у воді, при pH > 4 (фізіологічні значення) кільце замикається, і препарат стає розчинним у ліпідах. Розчинність мідазоламу у воді не вимагає використання органічного розчинника, що викликає біль при внутрішньовенному введенні та перешкоджає всмоктуванню при внутрішньом'язовому введенні. У системному кровообігу бензодіазепіни, за винятком флумазенілу, міцно зв'язуються з білками плазми (80-99%). Молекули бензодіазепінів відносно малі та добре розчинні в ліпідах при фізіологічному pH. Це пояснює їх відносно високий об'єм розподілу та швидкий вплив на центральну нервову систему. Максимальні концентрації препарату (Cmax) у системному кровообігу досягаються через 1-2 години. Через більшу розчинність у жирах, мідазолам та діазепам мають швидший початок дії, ніж лоразепам, при внутрішньовенному введенні. Однак швидкість встановлення рівноважної концентрації мідазоламу в ефекторній зоні мозку значно поступається тіопенталу натрію та пропофолу. Початок та тривалість дії одноразової болюсної дози бензодіазепіну залежать від їх розчинності в жирах.

Як і початок дії, тривалість ефекту також пов'язана з розчинністю в ліпідах та концентрацією препарату в плазмі. Зв'язування бензодіазепінів з білками плазми відбувається паралельно з їх розчинністю в ліпідах, тобто висока розчинність в ліпідах збільшує зв'язування з білками. Високий рівень зв'язування з білками обмежує ефективність гемодіалізу при передозуванні діазепаму.

Тривалий T1/2 у фазі елімінації діазепаму пояснюється його великим об'ємом розподілу та повільною екстракцією в печінці. Коротший T1/2 бета лоразепаму порівняно з діазепамом пояснюється його нижчою розчинністю в ліпідах та меншим об'ємом розподілу. Незважаючи на високу розчинність у ліпідах та великий об'єм розподілу, мідазолам має найкоротший T1/2 бета, оскільки він екстрагується печінкою з вищою швидкістю, ніж інші бензодіазепіни.

T1/2 бензодіазепіну у дітей (крім немовлят) дещо коротший. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушеннями функції печінки (включаючи застійний характер) T1/2 може значно збільшуватися. Збільшення T1/2 особливо значне (до 6 разів навіть для мідазоламу) при високих рівноважних концентраціях бензодіазепіну, що створюються під час безперервної інфузії для седації. Об'єм розподілу збільшується у пацієнтів з ожирінням.

На початку ІР концентрація бензодіазепіну в плазмі знижується, а після його завершення – зростає. Такі зміни пов’язані з перерозподілом рідкого складу з апарату до тканин, зміною частки фракції препарату, не зв’язаної з білком. В результаті T1/2 бензодіазепіну після процедури ІР подовжується.

Виведення бензодіазепінів значною мірою залежить від швидкості біотрансформації, що відбувається в печінці. Бензодіазепіни метаболізуються двома основними шляхами: мікросомальним окисленням (N-деалкілування або аліфатичне гідроксилювання) або кон'югацією з утворенням більш водорозчинних глюкуронідів. Переважання одного зі шляхів біотрансформації має клінічне значення, оскільки окислювальні процеси можуть бути змінені зовнішніми факторами (наприклад, віком, захворюваннями печінки, дією інших препаратів), тоді як кон'югація менш залежить від цих факторів.

Через наявність імідазольного кільця мідазолам окислюється швидше за інші та має більший печінковий кліренс порівняно з діазепамом. Вік знижується, а куріння збільшує печінковий кліренс діазепаму. Для мідазоламу ці фактори не є суттєвими, але його кліренс збільшується при зловживанні алкоголем. Пригнічення функції окислювальних ферментів (наприклад, циметидину) знижує кліренс діазепаму, але не впливає на перетворення лоразепаму. Печінковий кліренс мідазоламу в 5 разів вищий, ніж у лоразепаму, та в 10 разів вищий, ніж у діазепаму. Печінковий кліренс мідазоламу пригнічується фентанілом, оскільки його метаболізм також пов'язаний з участю ізоферментів цитохрому P450. Слід враховувати, що багато факторів впливають на активність ферментів, включаючи гіпоксію, медіатори запалення, тому виведення мідазоламу у пацієнтів відділення інтенсивної терапії стає погано передбачуваним. Існують також дані про генетичні расові особливості метаболізму бензодіазепінів, зокрема, зниження печінкового кліренсу діазепаму у азіатів.

Метаболіти бензодіазепінів мають різну фармакологічну активність і можуть викликати пролонгований ефект при тривалому застосуванні. Лоразепам утворює п'ять метаболітів, з яких лише основний зв'язується з глюкуронідом, є метаболічно неактивним і швидко виводиться з сечею. Діазепам має три активні метаболіти: десметилдіазепам, оксазепам і темазепам. Десметилдіазепам метаболізується значно довше, ніж оксазепам і темазепам, і лише трохи поступається за активністю діазепаму. Його T1/2 становить 80-100 годин, завдяки чому він визначає загальну тривалість дії діазепаму. При пероральному прийомі до 90% діазепаму виводиться нирками у вигляді глюкуронідів, до 10% - з калом і лише близько 2% виводиться з сечею у незміненому вигляді. Флунітразепам окислюється до трьох активних метаболітів, основним з яких є деметилфлунітразепам. Основний метаболіт мідазоламу, альфа-гідроксиметилмідазолам (альфа-гідроксимідазолам), має 20-30% активності свого попередника. Він швидко кон'югується, і 60-80% виводиться з сечею протягом 24 годин. Два інші метаболіти виявляються в незначних кількостях. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки значення метаболітів мідазоламу є низьким.

Оскільки зміна концентрації бензодіазепінів у крові не відповідає кінетиці першого порядку, при їх інфузійному введенні як орієнтир слід використовувати контекстно-залежний T1/2. З рисунка видно, що накопичення діазепаму таке, що після короткої інфузії T1/2 збільшується в кілька разів. Час припинення ефекту можна приблизно передбачити лише за допомогою інфузії мідазоламу.

Нещодавно вивчалися можливості клінічного застосування двох агоністів бензодіазепінових рецепторів – RO 48-6791 та RO 48-8684, які мають більший об'єм розподілу та кліренс порівняно з мідазоламом. Тому вихід з наркозу відбувається швидше (приблизно в 2 рази). Поява таких препаратів наблизить бензодіазепіни до пропофолу за швидкістю розвитку та закінчення дії. У більш віддаленій перспективі – створення бензодіазепінів, що швидко метаболізуються естеразами крові.

Специфічний антагоніст бензодіазепінових рецепторів флумазеніл розчинний як у жирах, так і у воді, що дозволяє йому вивільнятися у вигляді водного розчину. Можливо, відносно низький рівень зв'язування з білками плазми сприяє швидкому початку дії флумазенілу. Флумазеніл має найкоротший T1/2 та найвищий кліренс. Ця фармакокінетична особливість пояснює можливість повторної седації при відносно високій дозі введеного агоніста з тривалим T1/2 – T1/2 більш варіабельний у дітей старше 1 року (від 20 до 75 хв), але загалом коротший, ніж у дорослих.

Флумазеніл майже повністю метаболізується в печінці. Деталі метаболізму ще до кінця не вивчені. Вважається, що метаболіти флумазенілу (N-десметилфлумазеніл, N-десметилфлумазенілова кислота та флумазенілова кислота) утворюють відповідні глюкуроніди, які виводяться з сечею. Також є дані про кінцевий метаболізм флумазенілу до фармакологічно нейтральної вугільної кислоти. Загальний кліренс флумазенілу наближається до швидкості печінкового кровотоку. Його метаболізм та виведення повільніші у пацієнтів з порушенням функції печінки. Агоністи та антагоністи бензодіазепінових рецепторів не впливають на фармакокінетику один одного.

Бензодіазепінова залежність та синдром відміни

Бензодіазепіни, навіть у терапевтичних дозах, можуть викликати залежність, про що свідчить поява фізичних та психологічних симптомів після зниження дози або відміни препарату. Симптоми залежності можуть розвиватися після 6 місяців або більше використання зазвичай призначених слабких бензодіазепінів. Тяжкість проявів залежності та синдрому відміни значно поступаються іншим психотропним препаратам (наприклад, опіоїдам та барбітуратам).

Симптоми відміни зазвичай включають дратівливість, безсоння, тремор, втрату апетиту, пітливість та сплутаність свідомості. Час розвитку синдрому відміни відповідає тривалості T1/2 препарату. Симптоми відміни зазвичай з'являються протягом 1-2 днів для препаратів короткої дії та протягом 2-5 днів (іноді до кількох тижнів) для препаратів тривалої дії. У пацієнтів з епілепсією різка відміна бензодіазепіну може призвести до судом.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Фармакологічні ефекти флумазенілу

Флумазеніл має слабкий фармакологічний вплив на центральну нервову систему. Він не впливає на ЕЕГ та метаболізм мозку. Порядок елімінації ефектів бензодіазепіну є зворотним порядку їх початку. Снодійний та седативний ефект бензодіазепіну після внутрішньовенного введення елімінується швидко (протягом 1-2 хвилин).

Флумазеніл не викликає пригнічення дихання, не впливає на кровообіг навіть у високих дозах та у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Вкрай важливо, що він не викликає гіпердинамії (як налоксон) та не підвищує рівень катехоламінів. Його вплив на бензодіазепінові рецептори є вибірковим, тому він не усуває знеболення та пригнічення дихання, спричинені опіоїдами, не змінює МАК летких анестетиків, не впливає на дію барбітуратів та етанолу.

Протипоказання до застосування бензодіазепінів

Протипоказаннями до застосування бензодіазепінів є індивідуальна непереносимість або гіперчутливість до компонентів лікарської форми, зокрема до пропіленгліколю. В анестезіології більшість протипоказань є відносними. Це міастенія, тяжка печінкова та ниркова недостатність, перший триместр вагітності, годування груддю та закритокутова глаукома.

Протипоказанням до застосування антагоністів бензодіазепінових рецепторів є гіперчутливість до флумазенілу. Хоча переконливих доказів реакцій відміни при його застосуванні немає, флумазеніл не рекомендується застосовувати в ситуаціях, коли бензодіазепіни застосовуються при потенційно небезпечних для життя станах (наприклад, епілепсія, внутрішньочерепна гіпертензія, черепно-мозкова травма). Його слід застосовувати з обережністю у випадках передозування змішаними препаратами, коли бензодіазепіни «маскують» токсичну дію інших препаратів (наприклад, циклічних антидепресантів).

Фактором, що суттєво обмежує застосування флумазенілу, є його висока вартість. Доступність препарату може збільшити частоту застосування бензодіазепінів, хоча це не вплине на їхню безпеку.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Переносимість та побічні ефекти

Загалом, бензодіазепіни є відносно безпечними препаратами, наприклад, порівняно з барбітуратами. Мідазолам переноситься найкраще.

Спектр та тяжкість побічних ефектів бензодіазепінів залежать від мети, тривалості застосування та способу введення. При постійному застосуванні типовими є сонливість та втома. Коли бензодіазепіни використовуються для седації, індукції або підтримки анестезії, вони можуть спричинити пригнічення дихання, тяжку та тривалу післяопераційну амнезію, седацію. Ці залишкові ефекти можна усунути флумазенілом. Пригнічення дихання усувається шляхом респіраторної підтримки та/або введення флумазенілу. Пригнічення кровообігу рідко потребує специфічних заходів.

Значні побічні ефекти діазепаму та лоразепаму включають подразнення вен та уповільнений тромбофлебіт, що зумовлено поганою розчинністю препарату у воді та використанням розчинників. З цієї ж причини нерозчинні у воді бензодіазепіни не слід вводити в артерію. Залежно від тяжкості місцевого подразнюючого ефекту, бензодіазепіни розташовані в такому порядку:

Діазепам > лоразепам > флунітразепам > мідазолам. Цей побічний ефект можна зменшити шляхом достатнього розведення препарату, введення препарату у великі вени або зменшення швидкості введення препарату. Включення діазепаму до лікарської форми як розчинника для жирової емульсії також зменшує його подразнюючу дію. Випадкове внутрішньоартеріальне введення (зокрема, флунітразепаму) може призвести до некрозу.

Важливою перевагою використання бензодіазепінів (особливо мідазоламу) є низький ризик алергічних реакцій.

У рідкісних випадках при застосуванні бензодіазепінів можливі парадоксальні реакції (збудження, надмірна активність, агресивність, судомна готовність, галюцинації, безсоння).

Бензодіазепіни не мають ембріотоксичної, тератогенної або мутагенної дії. Всі інші токсичні ефекти пов'язані з передозуванням.

Безпека флумазенілу перевищує таку у ЛС-агоністів. Він добре переноситься всіма віковими групами пацієнтів, не має місцевої подразнюючої дії. У дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані для клінічного застосування, не викликає агоністичного ефекту. Флумазеніл не викликає токсичних реакцій у тварин, хоча вплив на плід людини не встановлений.

Взаємодія

Бензодіазепіни взаємодіють з різними групами препаратів, які використовуються як для проведення хірургічних втручань, так і для лікування основних і супутніх захворювань.

Сприятливі комбінації

Спільне застосування бензодіазепінів та інших анестезуючих препаратів значною мірою вигідне, оскільки їхній синергізм дозволяє зменшити кількість кожного препарату окремо, а отже, зменшити їх побічні ефекти. Крім того, можлива значна економія на дорогих препаратах без погіршення якості анестезії.

Часто використання діазепаму для премедикації не забезпечує бажаного ефекту. Тому доцільно поєднувати його з іншими препаратами. Якість премедикації значною мірою визначає кількість введених індукційних засобів, а отже, і ймовірність побічних ефектів.

Бензодіазепіни зменшують потребу в опіоїдах, барбітуратах, пропофолі. Вони нейтралізують побічні ефекти кетаміну (психоміметик), гамма-гідроксимасляної кислоти (ГОМК) та етомідату (міоклонус). Все це служить основою для використання раціональних комбінацій цих препаратів для проведення провідності. На етапі підтримки анестезії такі комбінації забезпечують більшу стабільність анестезії, а також скорочують час пробудження. Мідазолам знижує МАК летких анестетиків (зокрема, галотану) на 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Комбінації, що потребують особливої уваги

Седативно-гіпнотичний ефект бензодіазепінів посилюється при спільному застосуванні препаратів, що викликають пригнічення ЦНС (інші снодійні, седативні, протисудомні, нейролептичні, антидепресанти). Наркотичні анальгетики та алкоголь, крім того, посилюють пригнічення дихання та кровообігу (більш виражене зниження ОПСС та артеріального тиску).

Виведення більшості бензодіазепінів та їх активних метаболітів подовжується деякими інгібіторами ферментів печінки (еритроміцин, циметидин, омепразол, верапаміл, дилтіазем, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол). Циметидин не змінює метаболізм мідазоламу, а інші препарати із зазначених груп (наприклад, ранітидин, нітрендипін) або циклоспорин не пригнічують активність ізоферментів цитохрому P450. Вальпроат натрію витісняє мідазолам зі зв'язку з білками плазми і тим самим може посилювати його дію. Аналептики, психостимулятори та рифампіцин можуть знижувати активність діазепаму, прискорюючи його метаболізм. Скополамін посилює седативний ефект і провокує галюцинації при поєднанні з лоразепамом.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Небажані комбінації

Діазепам не слід змішувати в шприці з іншими препаратами (він утворює осад). З цієї ж причини мідазолам несумісний з лужними розчинами.

Застереження

Незважаючи на широкі межі безпеки бензодіазепінів, слід вживати певних запобіжних заходів щодо наступних факторів:

• Вік. Чутливість пацієнтів літнього віку до бензодіазепінів, як і до більшості інших препаратів, вища, ніж у молодих пацієнтів. Це пояснюється вищою чутливістю рецепторів ЦНС, віковими змінами фармакокінетики бензодіазепінів (зміни зв'язування з білками, зниження печінкового кровотоку, метаболізму та екскреції). Тому дози бензодіазепінів для премедикації та анестезії слід значно зменшити. Вікові зміни менше впливають на глюкуронізацію, ніж на окислювальний шлях метаболізму бензодіазепінів. Тому у людей літнього віку краще використовувати мідазолам та лоразепам, які піддаються глюкуронізації в печінці, а не діазепам, який метаболізується шляхом окислення. При призначенні премедикації важливо враховувати, що мідазолам у людей літнього віку може швидко викликати пригнічення дихання;
• тривалість втручання. Різна тривалість дії бензодіазепінів говорить про диференційований підхід до їх вибору для короткострокових втручань (вибір на користь мідазоламу, особливо для діагностичних процедур) та завідомо тривалих операцій (будь-які бензодіазепіни), у тому числі з очікуваною тривалою штучною вентиляцією легень (ШВЛ);
• супутні захворювання дихальних шляхів. Пригнічення дихання при призначенні бензодіазепінів пацієнтам із ХОЗЛ більш виражене за ступенем та тривалістю, особливо при застосуванні в комбінації з опіоїдами. Необхідна обережність при призначенні бензодіазепінів як частини премедикації пацієнтам із синдромом апное сну;
• супутні захворювання печінки. Через те, що бензодіазепіни майже повністю біотрансформуються в печінці, тяжке порушення мікросомальних ферментних систем та зниження печінкового кровотоку (наприклад, при цирозі) уповільнює метаболізм препарату (окислення, але не глюкуронізація). Крім того, збільшується частка вільної фракції бензодіазепінів у плазмі та об'єм розподілу препарату. T1/2 діазепаму може збільшуватися в 5 разів. Седативна дія бензодіазепінів переважно посилюється та продовжується. Слід також враховувати, що якщо одноразове болюсне введення бензодіазепінів не супроводжується значними змінами фармакокінетики, то при повторних введеннях або тривалій інфузії ці фармакокінетичні зміни можуть проявлятися клінічно. У пацієнтів, які зловживають алкоголем та наркотиками, може розвинутися толерантність до бензодіазепінів та парадоксальні реакції збудження. Навпаки, у людей, які перебувають у стані алкогольного сп'яніння, дія препарату, найімовірніше, посилюється;
• Захворювання нирок, що супроводжуються гіперпротеїнурією, збільшують вільну фракцію бензодіазепінів і таким чином можуть посилювати їхню дію. Це є основою для титрування дози препарату до бажаного ефекту. При нирковій недостатності тривале застосування бензодіазепінів зазвичай призводить до накопичення препарату та його активних метаболітів. Тому зі збільшенням тривалості седації слід зменшити загальну введену дозу та змінити режим дозування. Ниркова недостатність не впливає на T1/2, об'єм розподілу та нирковий кліренс мідазоламу;
• знеболення під час пологів, вплив на плід. Мідазолам та флунітразепам проникають через плаценту, а також у невеликих кількостях виявляються у грудному молоці. Тому їх застосування у першому триместрі вагітності та застосування у високих дозах під час пологів та під час годування груддю не рекомендується;
• внутрішньочерепна патологія. Пригнічення дихання під впливом бензодіазепінів з розвитком гіперкапнії призводить до розширення судин головного мозку та підвищення внутрішньочерепного тиску, що не рекомендується пацієнтам з об'ємними внутрішньочерепними ураженнями;
• амбулаторна анестезія.

Під час використання бензодіазепінів для анестезії в амбулаторних умовах слід ретельно оцінити критерії безпечної виписки, а пацієнтам слід порадити утримуватися від керування транспортними засобами.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]