Деменція при хворобі Альцгеймера - Що відбувається?

Макроскопічні зміни при хворобі Альцгеймера включають дифузну атрофію мозку зі зменшенням об'єму звивин та розширенням борозен. Патогістологічне дослідження пацієнтів з хворобою Альцгеймера виявляє старечі бляшки, нейрофібрилярні клубки та зменшення кількості нейронів. Подібні зміни можливі і при нормальному старінні мозку, але хвороба Альцгеймера характеризується їх кількісним вираженням та локалізацією, що має діагностичне значення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Холінергічні системи

При хворобі Альцгеймера порушується функціонування холінергічних систем у мозку. Виявлено негативну кореляцію між посмертною активністю ацетилхолінтрансферази (ферменту, що відповідає за синтез ацетилхоліну) та тяжкістю деменції, що визначається за допомогою спеціальних шкал незадовго до смерті. При хворобі Альцгеймера відзначено селективну загибель холінергічних нейронів. Негативний вплив антихолінергічних препаратів на результати тестів на пам'ять виявлено як у лабораторних тварин, так і у людей. Водночас, введення препаратів, що посилюють холінергічну активність, призводило до покращення результатів тестів у лабораторних тварин та людей зі структурними змінами в мозку або які зазнали впливу антихолінергічних препаратів. Роль ослабленої активності холінергічної системи в патогенезі хвороби Альцгеймера також підтверджується позитивними результатами клінічних випробувань інгібіторів холінестерази – ферменту, що забезпечує метаболічну деградацію ацетилхоліну.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Адренергічні системи

Нейрохімічні зміни при хворобі Альцгеймера є складними. Зміни холінергічної активності можуть посилюватися дисфункцією інших нейромедіаторних систем. Клонідин, будучи агоністом пресинаптичних альфа2-адренергічних рецепторів, може порушувати функцію лобової кори. Антагоністи альфа2-адренергічних рецепторів (наприклад, ідазоксан) збільшують вивільнення норадреналіну, блокуючи пресинаптичні рецептори. Дослідження на тваринах показали, що інгібітори холінестерази підвищують здатність до навчання, а блокада пресинаптичних альфа2-адренергічних рецепторів може посилювати цей ефект. Так, підвищення здатності до навчання було відзначено у лабораторних тварин, яким вводили субпорогову дозу інгібіторів ацетилхолінестерази в комбінації з антагоністами альфа2-адренергічних рецепторів. Клінічні випробування цієї комбінації препаратів наразі тривають.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Механізми загибелі нейронів

Збудливі амінокислоти

Збуджувальні амінокислоти (ЗАК) можуть відігравати важливу роль у патогенезі хвороби Альцгеймера. Встановлено, що апоптоз (запрограмована загибель клітин) може бути результатом підвищеної активності глутаматергічних систем мозку. Високі концентрації глутамату та аспартату виявляються в гіпокампі, кортико-кортикальних та кортико-стріатальних проекціях. Активація глутаматних рецепторів призводить до тривалої потенціації, яка може лежати в основі формування слідів пам'яті. Гіперстимуляція цих рецепторів може викликати нейротоксичний ефект. Було виявлено три типи іонотропних ЗАК рецепторів: NMDA, AMPA та ікаїнат. NMDA-рецептори, які відіграють важливу роль у процесах пам'яті та навчання, можуть стимулюватися глутаматом та аспартатом, тоді як сам NMDA є хімічним аналогом глутамінової кислоти. Ефект глутаматної стимуляції NMDA-рецептора алостерично модулюється рецепторними ділянками, які взаємодіють з поліаміном та гліцином. Кальцієвий канал, пов'язаний з NMDA-рецептором, блокується іонами магнію вольтажно-залежним чином. Антагоністи NMDA-рецепторів, які діють лише після активації рецептора, також мають сайт зв'язування в іонному каналі. Нейропротекторні властивості антагоністів як NMDA-, так і AMPA-рецепторів були продемонстровані на лабораторних тваринах.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Окислювальний стрес

Окислення з утворенням вільних радикалів може бути відповідальним, принаймні частково, за пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях. Вважається, що токсичний ефект B-амілоїду при хворобі Альцгеймера опосередковується вільними радикалами. Поглиначі вільних радикалів та інші препарати, що пригнічують окисне пошкодження нейронів (наприклад, імуносупресанти, що пригнічують транскрипцію факторів, що беруть участь у нейродегенеративному процесі), можуть відігравати певну роль у лікуванні хвороби Альцгеймера в майбутньому.

Кальцій

Кальцій – це хімічний посередник, який відіграє життєво важливу роль у функціонуванні нейронів. Більше того, пошкодження нейронів може бути спричинене порушенням гомеостазу кальцію. У дослідженнях, проведених як на лабораторних тваринах, так і на людях, було показано, що німодипін (але не інші блокатори кальцієвих каналів) покращує пам'ять і навчання.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Запалення

Участь запальних механізмів у патогенезі хвороби Альцгеймера підтверджується епідеміологічними даними, виявленням запальних факторів у ділянках нейродегенерації, а також даними, отриманими in vitro та на лабораторних тваринах. Так, встановлено, що хвороба Альцгеймера рідше зустрічається у пацієнтів, які тривалий час приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), а також у тих, хто лікується від ревматоїдного артриту. Проспективне дослідження в Балтиморі (США) виявило нижчий ризик розвитку хвороби Альцгеймера у осіб, які приймають НПЗП більше 2 років, порівняно з контрольною групою того ж віку, і чим довше вони приймали НПЗП, тим нижчий був ризик захворювання. Крім того, у дискордантних парах близнюків з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера застосування НПЗП знижувало ризик розвитку захворювання та відтерміновувало момент його прояву.

Серед маркерів запального процесу в ділянках нейродегенерації при хворобі Альцгеймера виявляються інтерлейкіни IL-1 та IL-6, активована мікроглія, Clq (ранній компонент каскаду комплементу) та реактанти гострої фази. Дослідження на тканинних культурах in vitro та на лабораторних тваринах підтверджують концепцію, що запальні фактори можуть брати участь у патогенезі хвороби Альцгеймера. Наприклад, на трансгенній моделі мишей було показано, що підвищена продукція IL-6 пов'язана з розвитком нейродегенерації, а токсичність β-амілоїду посилюється Clq, який взаємодіє з ним та сприяє його агрегації. У різних клітинних культурах IL-2 збільшує продукцію білка-попередника амілоїду та посилює токсичну дію β-амілоїду 1-42.

Метаболізм амілоїдного білка

Згідно з гіпотезою амілоїдного каскаду, запропонованою Селко, утворення амілоїду є початковою стадією патогенезу хвороби Альцгеймера. Невритні бляшки, що містять амілоїд, присутні при хворобі Альцгеймера в тих ділянках мозку, які беруть участь у процесах пам'яті, а щільність цих бляшок пропорційна тяжкості когнітивних порушень. Більше того, генетичні мутації, що лежать в основі хвороби Альцгеймера, пов'язані зі збільшенням вироблення та відкладення амілоїду. Крім того, у пацієнтів із синдромом Дауна, у яких хвороба Альцгеймера розвивається до 50 років, амілоїдні відкладення в мозку відкладаються в ранньому віці - задовго до розвитку інших патоморфологічних змін, характерних для хвороби Альцгеймера. In vitro бета-амілоїд пошкоджує нейрони, активує мікроглію та запальні процеси, а блокування утворення β-амілоїду запобігає токсичному ефекту. Трансгенні миші, яким ввели мутантний людський ген білка-попередника амілоїду, розвивають багато патологічних ознак хвороби Альцгеймера. З фармакологічної точки зору, початковий етап амілоїдного каскаду є потенційною мішенню для терапевтичного втручання при хворобі Альцгеймера.

Метаболізм тау-білка

Нейрофібрилярні клубки є ще одним характерним гістопатологічним маркером хвороби Альцгеймера, але вони також виявляються при ряді інших нейродегенеративних захворювань. Клубки складаються з парних філаментів, що утворюються в результаті патологічної агрегації тау-білка. Вони переважно знаходяться в аксонах. Патологічне фосфорилювання тау-білка може порушувати стабільність системи мікротрубочок і брати участь в утворенні клубків. Фосфорильований тау-білок виявляється в гіпокампі, тім'яній та лобовій корі, тобто в тих ділянках, які уражені хворобою Альцгеймера. Препарати, що впливають на метаболізм тау-білка, можуть захищати нейрони від руйнування, пов'язаного з утворенням клубків.

Генетика та молекулярна біологія

Деякі випадки хвороби Альцгеймера пов'язані з мутаціями в генах, що кодують пресенілін-1, пресенілін-2 та білок-попередник амілоїду. Інші генотипи, такі як APOE-e4, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Існує три алелі гена аполіпопротеїну E (APOE), розташованих на 19-й хромосомі: APOE-e2, APOE-e3 та APOE-e4. Алель APOE-e4 зустрічається з підвищеною частотою у літніх людей, які перебувають у будинках для людей похилого віку. У деяких дослідженнях наявність алеля APOE-e4 серед пацієнтів з пізнім початком хвороби Альцгеймера була пов'язана з підвищеним ризиком розвитку захворювання, більш раннім віком смерті та більш важким перебігом захворювання, але ці дані не були підтверджені іншими дослідниками.