Епстайна-Барр вірусний гепатит

Вірусний гепатит Епштейна-Барр – це термін, який не передбачає залучення печінки до патологічного процесу загалом, як, наприклад, при інфекційному мононуклеозі, а самостійну форму інфекції вірусу Епштейна-Барр, при якій ураження печінки відбувається ізольовано та не супроводжується клінічною картиною інфекційного мононуклеозу.

Ця форма інфекції вірусом Епштейна-Барр виникає, коли вірус Епштейна-Барр має тропізм не до епітелію жовчних шляхів, а безпосередньо до гепатоцитів. Незважаючи на те, що до 90% населення інфіковано вірусом Епштейна-Барр, гепатит вірусу Епштейна-Барр продовжує вважатися рідкісним проявом інфекції.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія вірусного гепатиту Епштейна-Барр

Вірус Епштейна-Барр широко поширений серед людської популяції, вражаючи 80-100% населення світу. Перша зустріч з вірусом залежить від соціальних умов. У країнах, що розвиваються, та соціально неблагополучних сім'ях більшість дітей інфікуються до 3 років, а все населення - до дорослого віку. У розвинених країнах та соціально благополучних сім'ях зустріч з вірусом Епштейна-Барр може не відбутися до підліткового віку.

Джерелом інфекції є хворі люди та вірусовидільники. Основний шлях передачі збудника – повітряно-крапельний, часто зараження відбувається через інфіковану слину. Можливі переливання крові та статевий шлях передачі вірусу Епштейна-Барр. Описані випадки вертикальної передачі цього вірусу від матері до плоду та висловлено припущення, що вірус Епштейна-Барр викликає вроджені аномалії.

При вірусному гепатиті Епштейна-Барр переважними шляхами зараження, очевидно, є парентеральний та перинатальний, коли збудник потрапляє безпосередньо в кров, минаючи лімфоїдний апарат пацієнта.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Що викликає вірусний гепатит Епштейна-Барр?

Вірус Епштейна-Барр вперше був культивований у 1964-1965 роках англійськими вченими Е. Епштейном та І. Барром, на честь яких він і отримав свою назву. Вірус Епштейна-Барр належить до родини Herpesviridae, містить ДНК та має сферичні частинки діаметром 180 нм. Вірус чутливий до ефіру, добре розмножується в культурі клітин лімфоми Беркітта, крові хворих на інфекційний мононуклеоз, лейкемічних клітинах та в культурі клітин мозку здорової людини.

Вірус Епштейна-Барр містить такі антигени: вірусний капсидний антиген (VCA), ядерний антиген (EBMA), ранній антиген (EA) та мембранний антиген (MA). Час появи та біологічне значення цих антигенів не однакові. Вірусний капсидний антиген є пізнім. Мембранний антиген являє собою комплекс ранніх та пізніх генних продуктів. Ядерний антиген є раннім, оскільки під час літичної фази інфекції він передує синтезу вірусних частинок. Виявлення антитіл до ядерного та раннього поверхневого антигенів за відсутності антитіл до пізніх антигенів свідчить про гостру інфекцію. Виявлення антитіл до капсидного антигену та пізнього мембранного антигену за відсутності антитіл до ранніх антигенів служить маркером тривалої інфекції - латентної інфекції.

Немає специфічних для захворювання чи місця розташування підтипів вірусу Епштейна-Барр. Порівняння показало мінімальні відмінності між штамами вірусу Епштейна-Барр, виділеними з певних географічних районів та від різних пацієнтів.

Патогенез вірусного гепатиту Епштейна-Барр

Патогенетичний механізм, що спричиняє руйнування гепатоцитів та розвиток холестазу при ВЕБ-інфекції, до кінця не вивчений. Існують припущення, що вірус Епштейна-Барр не має прямої цитопатичної дії, але руйнування цих клітин зумовлене токсичною дією вільних радикалів, що беруть участь у перекисному окисленні ліпідів. У пацієнтів з інфекцією вірусу Епштейна-Барр виявляються аутоантитіла до ферменту супероксиддисмутази, що нейтралізують його антиоксидантну дію. В результаті вільні радикали накопичуються в гепатоцитах та викликають їх пошкодження.

Високі концентрації аутоантитіл проти супероксиддисмутази виявляються у пацієнтів з гострим вірусним гепатитом Епштейна-Барр. Встановлено, що вищезгадані аутоантитіла in vitro знижують антиоксидантну здатність супероксиддисмутази більш ніж на 70%, що призводить до цитолізу в культурі клітин внаслідок активації процесів перекисного окислення ліпідів. Відновлення та нормалізація функціонального стану печінки у пацієнтів з вірусним гепатитом Епштейна-Барр супроводжуються різким зниженням рівня антитіл до супероксиддисмутази.

Крім того, описано механізм антитілозалежного клітинного цитолізу клітин, уражених вірусом Епштейна-Барр, що розвивається під впливом Т-супресорів та природних кілерів. При жовтяничних формах гострого вірусного гепатиту Епштейна-Барр ДНК EBV виявляється переважно в лімфоцитах CD3, CD4 та CD8, тоді як при інфекційному мононуклеозі у пацієнтів без жовтяниці інфікуються переважно B-лімфоцити периферичної крові, що вказує на можливу участь T-лімфоцитів у розвитку тяжких форм гострого вірусного гепатиту Епштейна-Барр. Однак є також вказівки на те, що при тяжких жовтяничних формах вірусного гепатиту Епштейна-Барр вірусом Епштейна-Барр інфікуються саме T-клітини інфільтрату, а не гепатоцити.

У формуванні ізольованого пошкодження гепатоцитів при вірусному гепатиті Епштейна-Барр важливу роль може відігравати безпосереднє потрапляння збудника в кров під час парентерального інфікування. Таким чином, питання про можливі механізми пошкодження гепатоцитів вірусом Епштейна-Барр потребує подальшого вивчення.

Патоморфологія

Гістопатологічні зміни при вірусному гепатиті Епштейна-Барр недостатньо вивчені.

При гострому вірусному гепатиті Епштейна-Барр морфологічні зміни в тканині печінки типові для гострого гепатиту іншої етіології та можуть супроводжуватися холангітом та ендотеліїтом. У цьому випадку етіологія захворювання підтверджується не лише виявленням капсидного антигену вірусу Епштейна-Барр IgM та IgG, ДНК ВЕБ у сироватці крові, але й виявленням ДНК ВЕБ у гепатоцитах за допомогою ПЛР та антигенів вірусу Епштейна-Барр (зокрема, білка латентної мембрани LMP) імуногістохімічними методами.

У печінці вздовж портальних трактів, рідше – всередині часточок, спостерігається лімфоїдно-клітинна інфільтрація, гіперплазія ретикулоендотеліальної строми, але без порушення часточкової структури печінки. У випадках, що супроводжуються жовтяницею, відзначають утворення жовчних тромбів, відкладення жовчного пігменту в гепатоцитах центральних зон часточок, набряк, дистрофію гепатоцитів та дисемінований некроз груп гепатоцитів.

Варіантом інфекції вірусом Епштейна-Барр є гострий холестатичний гепатит з гострим холециститом у дітей шкільного віку та дорослих. Морфологічні зміни включають некроз паренхіми печінки та лімфоцитарну інфільтрацію.

Морфологічні зміни при хронічному вірусному гепатиті Епштейна-Барр також принципово не відрізняються від таких при вірусних гепатитах іншої етіології. Водночас у імунокомпетентних пацієнтів діагностується нижчий ступінь гістологічної активності порівняно з імунокомпрометованими людьми. Хронічний вірусний гепатит Епштейна-Барр у дітей характеризується мононуклеарною інфільтрацією та помірною проліферацією сполучної тканини в печінці. У деяких випадках клітинний склад інфільтрату при вірусному гепатиті Епштейна-Барр представлений переважно CD3- та CD8-лімфоцитами.

При вірусній інфекції трансплантата печінки, спричиненій вірусом Епштейна-Барр, ДНК вірусу Епштейна-Барр виявляється в гепатоцитах за допомогою ПЛР, а антигени вірусу Епштейна-Барр виявляються за допомогою імуногістохімічного методу, включаючи апсидний білок gp220. У цих пацієнтів розвивається вірусний гепатит Епштейна-Барр, що супроводжується лімфогістіоцитарною та імунобластною інфільтрацією. У цьому випадку найбільша гістопатологічна активність процесу в печінці виявляється в біоптатах з максимальними концентраціями ДНК вірусу Епштейна-Барр, що додатково підтверджує етіологічну роль вірусу Епштейна-Барр у розвитку гепатиту.

Симптоми вірусного гепатиту Епштейна-Барр

Вірусний гепатит Епштейна-Барр може мати як гострий, так і хронічний перебіг.

Гострий вірусний гепатит Епштейна-Барр

Є підстави вважати, що ураження печінки розвивається у 80-90% пацієнтів з інфекцією вірусу Епштейна-Барр. Однак підвищена активність гепатоцитарних ферментів часто залишається недіагностованою.

Гострий вірусний гепатит Епштейна-Барр може протікати в безжовтяничній, легкій, середньої тяжкості, а в окремих випадках — у важкій і навіть фульмінантній формах.

Інкубаційний період вірусного гепатиту Епштейна-Барр точно не встановлений. Вважається, що він становить 1-2 місяці.

Переджовтяничний період. У більшості випадків захворювання починається поступово. У цей період захворювання пацієнти відчувають зниження апетиту, слабкість, головний біль та біль у животі. У рідкісних випадках температура тіла підвищується до 38°C. У жодного пацієнта не виявлено уражень ротоглотки, збільшених лімфатичних вузлів або атипових мононуклеарних клітин у периферичній крові.

Тривалість переджовтяничного періоду набутого первинно маніфестного вірусного гепатиту Епштейна-Барр становить 3-5 днів у легкій формі та 4-7 днів у середньотяжкій формі.

Жовтяничний період. У пацієнтів після початку жовтяниці симптоми інтоксикації зберігаються і навіть посилюються. У деяких пацієнтів клінічні прояви переджовтяничного періоду відсутні. Маніфестна початкова форма вірусного гепатиту Епштейна-Барр у цих пацієнтів дебютує з початком жовтяниці.

Таким чином, клінічні симптоми та лабораторні показники при гострому вірусному гепатиті Епсома-Барр у дітей принципово не відрізняються від таких при вірусному гепатиті B, C тощо. У пацієнтів не проявляються симптоми, характерні для інфекційного мононуклеозу.

Тривалість жовтяничного періоду становить 15-22 дні при легкій формі та 17-26 днів при середньотяжкій формі.

Постжовтяничний період характеризується нормалізацією самопочуття пацієнта, зменшенням розмірів печінки та селезінки, значним зниженням активності ферментів.

Наслідки гострого вірусного гепатиту Епштейна-Барр. Перебіг захворювання може бути гострим (35% випадків) та закінчуватися одужанням з повним відновленням функціонального стану печінки протягом 1-3 місяців. У 65% пацієнтів при наслідку маніфестного вірусного гепатиту Епштейна-Барр захворювання приймає хронічний перебіг.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хронічний вірусний гепатит Епштейна-Барр

Хронічний гепатит Епштейна-Барр може розвиватися як первинний хронічний процес або в результаті первинно маніфестного гепатиту Епштейна-Барр. У цьому випадку пацієнти не мають в анамнезі інфекційного мононуклеозу.

У пацієнтів переважає мінімальна активність процесу (близько 70%), у 20-25% пацієнтів діагностується низька активність та у 6-10% – помірна активність процесу в печінці.

У 3/4 пацієнтів діагностується легкий фіброз печінки, у 12-15% – помірний фіброз печінки. Приблизно у 10% пацієнтів фіброз печінки відсутній. Ознаки тяжкого фіброзу та цирозу печінки виявляються лише у поодиноких пацієнтів із набутим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр.

Клінічні прояви та лабораторні показники в період загострення набутого хронічного вірусного гепатиту Епштейна-Барр не мають принципових відмінностей від таких у дітей з вірусним гепатитом іншої етіології.

У період ремісії симптоми інтоксикації у пацієнтів з набутим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр практично відсутні. Позапечінкові прояви зникають у більшості пацієнтів. Печінка та селезінка зменшуються в розмірах, але повної їх нормалізації не спостерігається. У периферичній крові не виявляються ураження ротоглотки, збільшені лімфатичні вузли, атипові мононуклеарні клітини. Активність ферментів у сироватці крові не перевищує нормальних значень.

Набутий вірусний гепатит Епштейна-Барр може розвиватися як первинно-хронічний процес, так і в результаті первинної маніфестної інфекції. Клінічні симптоми в цьому випадку відповідають таким при гострому та хронічному вірусному гепатиті різного ступеня тяжкості. У 3/4 випадків діагностується легкий фіброз печінки. Ураження ротоглотки, збільшені лімфатичні вузли та атипові мононуклеарні клітини в периферичній крові пацієнтів не виявляються.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Вроджений вірусний гепатит Епштейна-Варра

Вроджений вірусний гепатит Епштейна-Барр майже завжди має первинно-хронічний перебіг, в деяких випадках поєднуючись з ураженням інших органів і систем (ЦНС, жовчовивідних шляхів тощо).

Серед дітей з вродженим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр приблизно у 60% діагностується мінімальна, у 20% – низька, у 10% – помірна та у 6-8% – тяжка активність процесу в печінці.

У половини дітей спостерігається легкий фіброз печінки, а у чверті – помірний фіброз печінки. Ознаки тяжкого фіброзу та цирозу печінки виявляються у 20% дітей із вродженим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр.

Клінічні прояви та лабораторні показники при вродженому хронічному вірусному гепатиті Епштейна-Барр не мають принципових відмінностей від таких при вірусних гепатитах В, С тощо.

У період ремісії симптоми інтоксикації у дітей з вродженим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр практично відсутні. У більшості дітей позапечінкові прояви зникають. Розміри печінки та селезінки зменшуються, але повної їх нормалізації не спостерігається. У сироватці крові активність ферментів не перевищує нормальних значень. Ураження ротоглотки, збільшені лімфатичні вузли, атипові мононуклеарні клітини в периферичній крові не виявляються.

Вроджений гепатит вірусу Епштейна-Барр завжди розвивається як первинний хронічний процес. Ураження печінки може поєднуватися з іншими вадами розвитку. Клінічні прояви набутого гепатиту вірусу Епштейна-Барр відповідають проявам гострого та хронічного вірусного гепатиту різного ступеня тяжкості. У 3/4 випадків розвивається легкий та помірний фіброз печінки.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Вірусний гепатит Епштейна-Барр у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки

У пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки. Вірусний гепатит Епштейна-Барр спостерігається приблизно у 2% випадків, що підтверджується гістологічним дослідженням та виявленням ДНК EBV у біопсії печінки. Вірусний гепатит Епштейна-Барр розвивається в середньому через 45 днів після трансплантації печінки. Ураження печінки може розвинутися протягом перших 6 місяців після трансплантації органів. Найбільший ризик розвитку вірусного гепатиту Епштейна-Барр спостерігається у реципієнтів, які отримували антилімфоцитарну терапію.

У цьому випадку вірус Епштейна-Барр може спричинити відторгнення інфікованого трансплантата. У таких випадках діагноз підтверджується морфологічно та шляхом ідентифікації геному вірусу Епштейна-Барр у гепатоцитах. Рівні ДНК EBV у таких пацієнтів не відрізняються від вірусного навантаження у пацієнтів із посттрансфузійним лімфопроліферативним синдромом вірусної етіології Епштейна-Барр, що є давнім та добре вивченим інфекційним ускладненням при трансплантації органів. Рання діагностика гепатиту вірусу Епштейна-Барр дозволяє запобігти відторгненню трансплантата або своєчасно розпочати боротьбу з відторгненням.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Діагностика вірусного гепатиту Епштейна-Барр

Вірусний гепатит Епштейна-Барр діагностується на основі поєднання клінічних, біохімічних та серологічних даних. Початок захворювання у вигляді астенодиспептичних симптомів – нездужання, слабкості, втрати апетиту, що супроводжуються збільшенням печінки та гіперферментемією – дозволяє запідозрити гепатит, особливо якщо анамнез вказує на наявність парентеральних маніпуляцій за 1-2 місяці до поточного захворювання та за відсутності маркерів вірусного гепатиту (A, B, C, D, G, TT) тощо в сироватці крові. Остаточний діагноз встановлюється на основі виявлення специфічних антитіл до антигенів вірусу Епштейна-Барр класу IgM у сироватці крові, ДНК вірусу Епштейна-Барр у крові, слині, сечі.

Синдром цитолізу типовий для гострого та хронічного вірусного гепатиту Епштейна-Барр. Визначення активності амінотрансфераз (АЛТ, АСТ) та фракцій ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5) широко використовується для діагностики синдрому цитолізу. Підвищена активність ферментів печінкових клітин типова для гострого гепатиту та стадії загострення хронічного гепатиту Епштейна-Барр вірусної етіології. Ступінь підвищення активності ферментів печінкових клітин при різних формах вірусного гепатиту Епштейна-Барр відповідає такому при вірусному гепатиті іншої етіології.

При наявності жовтяниці важливо визначити рівень загального білірубіну та співвідношення його кон'югованої та некон'югованої фракцій.

Активність запального процесу в печінці певною мірою відображається білковим спектром сироватки крові. У більшості випадків у дітей із хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр спостерігається нормальний рівень загального білка в сироватці крові (65-80 г/л). У пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр диспротеїнемія формується внаслідок зниження рівня альбуміну та збільшення фракції γ-глобулінів. Характер диспротеїнемії помірний, значної тяжкості вона досягає лише у деяких пацієнтів, коли рівень альбуміну падає нижче 45%, а рівень γ-глобулінів перевищує 25%.

Під час загострення хронічного гепатиту Епштейна-Барр зниження показників білково-синтетичної функції гему тим значніше, чим важчий запальний процес у печінці. Порушення системи згортання крові (гіпокоагуляція) різного ступеня розвиваються у пацієнтів із хронічним гепатитом переважно через зниження синтетичної функції печінки.

Ультразвукова картина печінки при гострому та хронічному вірусному гепатиті Епштейна-Барр нічим не відрізняється від такої при вірусному гепатиті іншої етіології.

Метод доплерівського ультразвукового дослідження використовується для визначення кровотоку в системі ворітної вени та наявності портокавальних анастомозів, що дозволяє діагностувати портальну гіпертензію, в тому числі у пацієнтів з цирозом печінки EBV-етіології.

Морфологічні дослідження дозволяють об'єктивно оцінити характер патологічного процесу в печінці, його напрямок, а також слугують одним з обов'язкових критеріїв ефективності проведеної терапії. Результати пункційної біопсії можуть мати вирішальне диференційно-діагностичне значення. При достатньому розмірі пункції печінки отримана морфологічна інформація має вирішальне значення в оцінці активності, ступеня фіброзу хронічного гепатиту та у виборі терапевтичної тактики.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Лікування вірусного гепатиту Епштейна-Барр

Ацикловір та ганцикловір використовуються як етіотропна терапія при інфекції, спричиненій вірусом Епштейна-Барр. Противірусне лікування успішно поєднується з внутрішньовенним введенням імуноглобулінів для лікування ізольованого гепатиту вірусу Епштейна-Барр у реципієнтів трансплантата печінки на тлі цитостатичної терапії.

Нещодавно накопичився успішний досвід застосування ритуксимабу, моноклонального антитіла проти CD20, при хронічному гепатиті вірусу Епштейна-Барр у реципієнтів донорських нирок. У цьому випадку відбувається елімінація периферичних B-лімфоцитів та клітин, що продукують мРНК, кодовану EBV. Під час лікування нормалізується рівень ферментів печінкових клітин та покращується морфологічна картина в печінці. З цією ж метою використовуються препарати рекомбінантного інтерферону а.

Під наглядом в одній з клінік, де проводилося лікування вірусного гепатиту Епштейна-Барр, перебувала 21 дитина, яка отримувала терапію препаратом Віферон з приводу хронічного вірусного гепатиту Епштейна-Барр. Серед них 12 дітей з набутим та 9 з вродженим вірусним гепатитом Епштейна-Барр. 17 дітей були віком до 1 року, 2 - від 1 до 3 років, 2 - старше 3 років.

Для лікування хронічного вірусного гепатиту Епштейна-Барр 16 дітей отримували монотерапію препаратом Віферон у ректальних супозиторіях, 5 – Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Доза інтерферону становить 5 млн МО/м2, 3 рази на тиждень.

Тривалість курсу лікування становила 6 місяців у 11 пацієнтів, 9 місяців у 6 та 12 місяців у 4 дітей. Критерії ефективності інтерферонотерапії визначалися відповідно до консенсусу EUROHEP.

Контрольну групу склали 23 дитини, з них 16 пацієнтів з набутим гострим та 7 з набутим хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр. Ці діти отримували базисну терапію, що включала лише жовчогінні, вітамінні препарати та гепатопротектори.

На фоні терапії віфероном у 2 дітей (9,5%) спостерігався первинний біохімічний, у 2 (9,5%) – первинний вірусологічний, у 1 (4,8%) – стабільний вірусологічний, у 1 (4,8%) – тривалий вірусологічний та у 7 (33,3%) – тривала повна ремісія. У 8 (38,1%) ремісії не було. Істотних відмінностей в ефективності лікування дітей з вродженим та набутим вірусним гепатитом Епштейна-Барр не виявлено.

Таким чином, частка дітей із хронічним вірусним гепатитом Епштейна-Барр, у яких на тлі терапії віфероном розвинулася повна ремісія, була низькою – близько 30%. Однак об’єднана група дітей, у яких розвинулася певна ремісія, становила 61,9% від загальної кількості пацієнтів. Водночас ремісія була відсутня у понад 1/3 пацієнтів. За ці ж терміни спонтанна ремісія не розвинулася у жодної дитини з контрольної групи.

Для відповіді на питання про залежність частоти досягнення ремісії при вірусному гепатиті Епштейна-Барр під час терапії від схеми лікування було визначено 2 групи. До першої увійшли пацієнти, які отримували монотерапію Віфероном, до другої – ті, хто отримував Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами.

Не було виявлено суттєвих відмінностей у ступені цитолізу у пацієнтів з різних груп. Відзначено лише тенденцію до зниження ступеня цитолізу на тлі комбінованого лікування Віфероном та внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення p коливалися від p>0,05 до p>0,1.

Подібна закономірність спостерігалася при оцінці реплікативної активності вірусу при хронічному вірусному гепатиті Епштейна-Барр у дітей, яких лікували за різними схемами. Частота виявлення ДНК EBV під час динамічного спостереження була практично однаковою у дітей з обох груп. Лише дещо нижча реплікативна активність вірусу спостерігалася у пацієнтів, які отримували Віферон у поєднанні з внутрішньовенними імуноглобулінами. Значення p коливалися від p>0,05 до p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]