Фенілпіровиноградна олігофренія або фенілкетонурія

Згідно зі статистикою, у одного з 10-15 тисяч новонароджених діагностують генетично обумовлену нейрокогнітивну патологію – фенілпіровиноградну олігофренію, яка розвивається внаслідок вродженого порушення метаболізму незамінної амінокислоти фенілаланіну.

Хворобу вперше було виявлено в 1930-х роках у Норвегії лікарем Іваром Фоллінгом, який назвав її гіперфенілаланінемією. Зараз патологію прийнято називати фенілкетонурією, її код за МКХ-10 — E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини фенілпіровиноградної олігофренії

Генетичні причини фенілпіровиноподібної олігофренії полягають у рецесивному успадкуванні дитиною від батьків, які є носіями двох мутованих алелів ферменту фенілаланінгідроксилази (фенілаланін-4-монооксигенази). В результаті у дитини повністю або частково відсутній цей фермент, необхідний для розщеплення фенілаланіну (протеїногенної α-аміно-β-фенілпропіонової кислоти) до тирозину [2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти].

Генетики встановили, що патогенез цього захворювання пов'язаний з більш ніж 500 різними гомозиготними або гетерозиготними структурними мутаціями в 12-й хромосомі - в генах печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази 12q23.2 або 12q22-q24.1. Генна мутація призводить до того, що рівень цього ферменту, необхідного для окислення фенілаланіну, що міститься в білковій їжі, знижується в 4 і більше разів.

В результаті, з одного боку, відбувається накопичення надлишку фенілаланіну в крові, що є токсичним для розвитку мозку. При цьому фенілаланін, який не може перетворитися на тирозин, розщеплюється шляхом дезамінування з утворенням фенілпіровиноградної кислоти (2-оксо-3-фенілпропіонової кислоти або фенілпірувату). Ця кислота, у свою чергу, перетворюється на фенілоцтову кислоту (фенілацетат) та фенілмолочну кислоту (феніллактат), які негативно впливають на клітини мозку та центральної нервової системи.

З іншого боку, первинні причини фенілпіровиноградної олігофренії (вроджений дефіцит фенілаланінгідроксилази та його наслідок – надлишок фенілаланіну) призводять до зниження рівня інших амінокислот у мозку (триптофану, треоніну, метіоніну, валіну, ізолейцину, лейцину), що повністю порушує процес біосинтезу нейромедіаторів, що передають нервові імпульси – дофаміну та норадреналіну – та спричиняє прогресуюче порушення психічного та фізичного розвитку у дітей.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми фенілпіровиноградної олігофренії

Надлишок фенілаланіну в організмі проявляється у немовлят, а його першими ознаками є: млявість і сонливість; проблеми зі смоктанням; судоми; блювота; екзематозні ураження епідермісу; затхлий (мишачий) запах тіла, сечі та дихання (через підвищений вміст фенілацетату, який окислюється до фенілкетонів).

Спостерігаються такі типові симптоми фенілпіровиноградної олігофренії: затримка росту; м'язовий гіперкінез, тремор або зниження м'язового тонусу; психотичні напади, що супроводжуються невмотивованою дратівливістю та гнівом; зниження інтелектуальних здібностей або розумова відсталість.

У дітей з фенілкетонурією також спостерігається гіпопігментація – значно світліший і тонший колір шкіри, волосся та очей порівняно з батьками. Безпосередньою причиною цього симптому є дефіцит тирозину, який, окислюючись у меланоцитах епідермісу, утворює пігмент меланін.

Як зазначають фахівці в галузі дитячої психіатрії, клінічна картина фенілпіровиноградної олігофренії залежить від ступеня ураження клітин мозку, і малюк з патологією може здаватися нормальним протягом перших кількох місяців життя. Якщо захворювання не було виявлено одразу після народження, і дитина тривалий час не отримувала лікування, то наслідки такі: незворотне ураження мозку та його ускладнення у вигляді тяжкої або глибокої розумової відсталості (імбецильності або ідіотії).

А тоді можуть виникнути такі симптоми фенілпіровиноподібної олігофренії: низький зріст, черепно-лицеві аномалії (мікроцефалія, виступаюча верхня щелепа, широко розставлені зуби, порушення розвитку зубної емалі), підвищений м'язовий тонус і сухожильні рефлекси, гіперактивність, погана координація рухів і незграбна хода, підвищена дратівливість та інші поведінкові та неврологічні проблеми аж до психічних розладів.

Діагностика фенілпіровиноградної олігофренії

Рання діагностика фенілпіровиноградної олігофренії та швидке лікування надзвичайно важливі, знижуючи ризик розвитку розумової відсталості з 80-90% до 6-8% (за даними CLIMB – Національного інформаційного центру метаболічних захворювань, Велика Британія).

З цією метою неонатальний скринінг на фенілкетонурію слід проводити у немовлят на третій-четвертий день після народження (у виняткових випадках між 5-м і 8-м днем) за допомогою мікробіологічного аналізу крові на вміст фенілаланіну – так званого тесту Гатрі.

Біохімічні аналізи сечі на фенілпіруват також виявляють фенілкетонурію у новонароджених, але цей тест слід проводити лише через 10-12 днів після народження. Тому міжнародним діагностичним стандартом є визначення концентрації фенілаланіну в плазмі крові.

Сучасна інструментальна діагностика, заснована на нових технологіях, таких як тандемна мас-спектрометрія, дозволяє виявляти багато вроджених метаболічних порушень, що призводять до інтелектуальної недостатності. Це забезпечує диференціальну діагностику генетичних метаболічних патологій, зокрема: галактоземії, кетонурії (порушення обміну лейцину, ізолейцину та валіну), гомоцистинурії, глутарової ацидурії, ізовалеріанової ацидемії, серповидноклітинної анемії, тирозинемії, вродженого гіпотиреозу тощо.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лікування фенілпіровиноградної олігофренії

Дієтотерапія – практично єдиний ефективний метод лікування фенілпіровиноградної олігофренії, який дозволяє мозку нормально розвиватися. Але при початку лікування дітей старше трьох-чотирьох років дієтотерапія не усуне симптоми вже виниклої патології.

Немовлята з дефіцитом фенілаланінгідроксилази не можуть вживати грудне молоко, і для них існують спеціальні суміші без фенілаланіну – Лофеналак, Афенілак, Аміногран, Мілупа пку1 (пку2 та пку3), Періфлекс Інфанта, XP Максамум.

Дієта виключає вживання м'яса, риби, птиці, молока, яєць, сиру, сиру, морозива, бобових, горіхів та багатьох інших продуктів, що містять білок. Як замінник заборонених продуктів для підтримки балансу білків в організмі використовується гідролізат казеїну - суміш амінокислот без фенілаланіну, що видобувається з молочного білка (препарати Берлофан або Іпофенат).

Якщо раніше лікарі вважали, що прийом сумішей без фенілаланіну та дотримання спеціальної дієти слід продовжувати до 10 років (тобто до завершення процесів мієлінізації мозку), то зараз відомо, що припинення лікування може призвести до більш інтенсивного перебігу фенілпіровиноградної олігофренії та незворотних наслідків. У той час як пацієнти, які дотримуються дієтичних обмежень, не проявляють жодних симптомів.

Сьогодні медикаменти для лікування фенілпіровиноградної олігофренії (фенілкетонурії) представлені препаратом Куван на основі сапроптерину дигідрохлориду – синтетичного замінника кофактора ферменту фенілаланінгідроксилази тетрагідробіоптерину (BH4). Таблетки Куван, розчинені у воді, приймаються один раз на день – вранці, під час їжі. Доза розраховується індивідуально – відповідно до маси тіла пацієнта (10 мг на кілограм). Побічні ефекти препарату включають водянисті виділення з носа, закладеність носа, головний біль, біль у гортані, блювоту, діарею, зрідка – біль у животі. Прийом цього препарату не скасовує антифенілаланінову дієту. В інструкції до препарату зазначається, що його застосування у дітей віком до чотирьох років не вивчалося.

У цьому випадку лікування фенілпіровиноградної олігофренії проводиться з постійним контролем рівня фенілаланіну в крові.

Фенілпіровиноградна олігофренія або фенілкетонурія – спадкове захворювання, якому неможливо запобігти. Однак, плануючи народження дітей, можлива профілактика – ферментний аналіз крові та генетичне обстеження, щоб визначити, чи є майбутні батьки носіями мутантного гена. Аналізи крові на фенілаланін також можуть проводитися під час вагітності.

Як пише «Журнал спадкових метаболічних захворювань», «прогноз для пацієнтів з цією патологією, якщо її не лікувати, — максимальна тривалість життя до 30 років у статусі інваліда з важким порушенням функцій мозку (оскільки рівень фенілаланіну в крові з часом зростатиме), а при лікуванні — до старості, з вищою освітою та успішною кар’єрою».