^
Fact-checked
х

Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.

У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.

Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.

Фульмінантний (злоякісний) гепатит

Медичний експерт статті

Олексій Кривенко, Медичний рецензент
Останній перегляд: 05.07.2025

Фульмінантний гепатит – це особлива клінічна форма гострого гепатиту, що виникає внаслідок субмасивного або масивного некрозу печінки, спричиненого етіологічним агентом, і характеризується комплексом клінічних та біохімічних симптомів прогресуючої печінкової недостатності.

Злоякісний гепатит описують під різними назвами: гострий некроз печінки, токсична дистрофія печінки, масивний або субмасивний некроз печінки, гепатодистрофія, гостра жовта атрофія печінки тощо. Усі існуючі назви не можна вважати цілком вдалими, оскільки вони або відображають морфологічні зміни (некроз печінки), або взагалі не охоплюють патогенетичну сутність змін у печінці (токсична дистрофія печінки). У зарубіжній літературі для позначення таких форм використовується термін «фульмінантний гепатит», тобто гепатит з фульмінантним перебігом. В принципі, така термінологія не викликає заперечень, але термін «фульмінантний» або «блискавичний» звучить надто фатально, особливо враховуючи, що в останні роки захворювання часто закінчується одужанням.

Клініцисти також не задоволені такими термінами, як «гепатодистрофія», «печінкова недостатність», «портальна енцефалопатія», «печінкова енцефалопатія», «гепатаргія», «гепатонекроз» тощо.

На думку більшості клініцистів, наприклад, вірусний гепатит, що супроводжується масивним або субмасивним некрозом печінки та прогресуючою печінковою недостатністю, правильніше називати злоякісним, враховуючи тяжкість клінічних проявів та високу смертність. Злоякісну форму не можна ототожнювати з тяжкою формою захворювання. Це два якісно різні стани – як за клінічними проявами (при злоякісній формі спостерігаються симптоми, відсутні при інших формах гепатиту), так і за морфологічними (масивний, іноді тотальний, некроз печінки виявляється лише при злоякісній формі). З іншого боку, злоякісну форму не можна ототожнювати з поняттям «печінкова недостатність» або «печінкова кома». Термін «злоякісна форма» використовується для позначення окремої клінічної форми вірусного гепатиту, тоді як поняття «печінкова недостатність» відображає порушення функції печінки. Прийнято розрізняти печінкову недостатність I, II, III ступеня, а також компенсовану, субкомпенсовану та декомпенсовану форми злоякісного гепатиту. У випадках, коли печінкова недостатність супроводжується ураженням центральної нервової системи, прийнято говорити про печінкову кому. Отже, печінкова кома є надзвичайно важким проявом печінкової недостатності, її кінцевою стадією.

Злоякісну форму не можна трактувати як ускладнення вірусного гепатиту. С. П. Боткін висунув позицію, що гостра жовта атрофія добре вписується в поняття «катаральної жовтяниці» як найважчої форми, такої ж, як і вона за етіологією та суттю. Згідно з сучасними уявленнями, у кожному, навіть найлегшому, випадку вірусного гепатиту клітини печінки гинуть, тобто виникає «мініатюрна атрофія печінки». З огляду на це, злоякісну форму слід розглядати як найважчу форму вірусного гепатиту.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини злоякісного гепатиту

Серед факторів, здатних спричинити розвиток фульмінантного процесу в печінці, перш за все виділяють гепатотропні віруси – збудники гепатиту А, В, С, D та Е, при цьому їхня частка у виникненні злоякісного гепатиту становить 60-70%.

Герпесвіруси 1, 2, 4, 5 та 6 типів можна ідентифікувати як збудників фульмінантного гепатиту.

Фульмінантний гепатит може виникати при токсичному ураженні печінки внаслідок отруєння алкоголем, грибами, промисловими отрутами та лікарськими засобами (антидепресанти, протитуберкульозні препарати, парацетамол тощо). Деякі захворювання обміну речовин, такі як хвороба Вільсона-Коновалова, стеатогепатит, у деяких випадках викликають фульмінантний гепатит. Слід зазначити, що, за даними різних авторів, у 20-40% випадків етіологія фульмінантного гепатиту залишається невідомою.

trusted-source[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патоморфологія

Залежно від ступеня вираження та поширеності, некроз печінки при злоякісному гепатиті може бути масивним або субмасивним. При масивному некрозі майже весь епітелій гине або зберігається невелика облямівка клітин на периферії часточок. При субмасивному некрозі руйнується більшість гепатоцитів, переважно в центрі часточок.

Некроз печінки може виникати гостро або підгостро. При вірусному гепатиті він зазвичай спостерігається на піку клінічних проявів, з 5-го по 14-й день захворювання. Рідше масивний некроз печінки розвивається на початку захворювання, ще до появи жовтяниці (фульмінантні форми), або в пізньому періоді - на 3-4-му тижні від початку захворювання (підгострі форми).

При патологоанатомічному дослідженні виявляється гострий некроз печінки, зменшення маси майже вдвічі, зморшкувата капсула в'ялої консистенції; печінка ніби розпласталася на столі, тканина легко розривається. На розрізі виявляються великі ділянки охристо-жовтого або темно-червоного кольору внаслідок просочування тканин жовчю та порушень кровообігу (виділено мускатний горіх). Гістологічне дослідження виявляє великі поля спустошеної, колапсованої строми зі збереженою лише невеликою облямівкою печінкового епітелію по периферії часточок; регенеративні процеси відсутні або незначні. Строма та ретикулоендотелій зазвичай не піддаються некрозу. Некротичні зміни можуть бути настільки значними, що препарат нагадує картину повного трупного аутолізу печінки.

Така картина зазвичай спостерігається у випадках смерті на 6-8-й день захворювання. При пізніших смертях печінка також зменшена в розмірах і в'яла, але дещо еластичнішої консистенції та на розрізі виглядає плямистою через чергування багатьох дрібних, запалих червоних і дещо опуклих жовтих ділянок. Гістологічне дослідження виявляє великі поля різного ступеня поширеності дистрофічних змін у паренхімі печінки з поступовим виведенням клітинного детриту, аж до повного спустошення паренхіми.

При підгострому некрозі печінка зазвичай щільна, без значного зменшення маси органу. Мікроскопічно виявляється гетерогенність морфологічних змін у різних її ділянках, зумовлена поступовим залученням часточок до некротичного процесу: поряд з масивним та субмасивним некрозом, у деяких часточках видно активну регенерацію решти гепатоцитів з локалізацією регенеруючих клітин переважно навколо портальних трактів, з проліферацією сполучної тканини та порушенням архітектоніки паренхіми. У зонах клітинної регенерації спостерігається своєрідне дрібнокрапельне ожиріння гепатоцитів зі збільшенням їх розмірів та збереженням ядра в центрі. Процеси в різних відділах печінки протікають по-різному. У центральних, особливо периферичних, відділах поблизу великих судин розвиток патологічного процесу випереджає зміни в периферичних відділах органу. Крім того, ліва частка печінки зазвичай уражається більше, ніж права. Якщо гострий некроз печінки зберігається протягом тривалого періоду часу (5-6 місяців і більше), то розвивається картина постнекротичного цирозу печінки.

При злоякісних формах гепатиту дистрофічні зміни виявляються не тільки в печінці, а й у нирках, селезінці, головному мозку та інших органах. У пацієнтів, які померли від печінкової коми, у нирках виявляють різний ступінь жирової та білкової дистрофії, аж до поширеного некрозу ниркового епітелію; у селезінці - гіперемію, ретикулярну гіперплазію та мієлоз пульпи; у головному мозку - тяжкі дистрофічні зміни нервових клітин, стінок гліальних судин з переважною локалізацією в корі, підкірково-стовбурових ділянках та мозочку. У деяких випадках гістологічне дослідження головного мозку дітей, які померли від печінкової коми, виявляє клітинні периваскулярні інфільтрати навколо базальних гангліїв, у м'якій мозковій оболонці та білій підкірковій речовині. Зазвичай спостерігаються порушення кровообігу, стаз, периваскулярний набряк, тяжкі дистрофічні зміни макроглії, що призводять до їх загибелі, а також мікроглії. У деяких випадках підгострої дистрофії реєструються проліферативні зміни макроглії. Морфологічні зміни в головному мозку зазвичай пов'язані з токсичними ефектами, що розвиваються у зв'язку зі швидким розпадом тканини печінки.

Чому гепатит у деяких пацієнтів переходить у злоякісний перебіг?

Питання дуже складне. Враховуючи, що фульмінантний гепатит розвивається майже виключно у дітей раннього віку, і особливо часто у недоношених дітей віком 2-6 місяців, можна припустити, що визначальними факторами є недосконалість імунокомпетентних систем та особлива чутливість метаболічних процесів, що відбуваються в умовах недостатньо диференційованої паренхіми печінки.

Також необхідно враховувати той факт, що у віці до 1 року у дитини спостерігається особливо швидкий ріст та збільшення маси печінки, що, у свою чергу, зумовлює інтенсивність обмінних процесів і, як наслідок, їх підвищену вразливість.

Фактором, що негативно впливає на перебіг вірусного гепатиту, може бути також висока інфекційність збудника. Важливо наголосити, що у всіх дітей, які померли від масивного некрозу печінки, був діагностований гепатит В або гепатит В і D; вони були інфіковані шляхом внутрішньовенного введення плазми або переливання крові, іноді багаторазового, тобто зараження було масивним.

На перший погляд, відсутність HBsAg у сироватці крові дітей із злоякісним гепатитом здається парадоксальною. З 36 обстежених нами пацієнтів з масивним некрозом печінки HBsAg був виявлений у 9 дітей. Причому антиген у цих пацієнтів визначався лише в перші дні захворювання; у наступних дослідженнях у прекоматозному та коматозному періодах він вже не визначався. Ці дані можна пояснити повним руйнуванням паренхіми печінки, яка служить морфологічним субстратом для реплікації вірусу.

Очевидно, при фульмінантному гепатиті, через слабкий синтез HBsAg у глибоко пошкоджених гепатоцитах та недостатнє надходження його в кров, замість надлишку антигену (як це відбувається при легких та середньотяжких формах) спостерігається надлишок відповідних антитіл (анти-HBe;, анти-HBs та анти-HBV).

Таким чином, наші дослідження дозволили нам поглибити розуміння імунопатогенезу вірусного гепатиту. Певною мірою вони дозволили нам вважати, що гіперімунна атака на інфіковану печінку відіграє певну роль у розвитку злоякісної форми захворювання. Є також підстави розглядати дію вірусу та його комплексів з антитілами як визначальний фактор у розвитку масивного некрозу печінки. У тісному механізмі взаємодії вірусу з гепатоцитами провідну роль відіграють активовані процеси перекисного окислення ліпідів та дія лізосомальних гідролаз.

Запропонована нами гіпотеза може слугувати основою для побудови патогенетичної терапії тяжких форм вірусного гепатиту та стати відправною точкою для подальшого поглибленого вивчення патогенезу захворювання.

Як розвивається злоякісний гепатит?

Роль гепатотропних вірусів

Питання патогенезу злоякісних форм залишається складним і маловивченим. Перш за все, непросто відповісти на питання, що лежить в основі лавиноподібного неконтрольованого розпаду паренхіми печінки, яка роль у ньому вірусів та факторів аутоімунної агресії, які рушійні механізми цитолізу та аутолізу.

Ми спробували відповісти на ці питання, спираючись на комплексне дослідження персистенції гепатотропних вірусів, вивчення перекисного окислення ліпідів, активності лізосомних гідролаз та фіксації специфічних антитіл та аутоантитіл на тканині печінки.

В ізолятах HBV, отриманих від пацієнтів з фульмінантним гепатитом B, множинні та унікальні мутації в пре-коровій та коровій областях гена C, а також у гені полімерази виявляються значно частіше, ніж у пацієнтів з доброякісним варіантом захворювання. Крім того, з високою частотою при фульмінантному гепатиті B відзначається порушення синтезу повноцінної пре-82 області в геномі HBV.

Існують докази переважного виявлення мутантного штаму HBVe-мінус у пацієнтів з фульмінантним гепатитом B.

У виникненні злоякісної форми при гострому вірусному гепатиті, окрім мутантних штамів збудників, велике значення надається змішаній інфекції. Наприклад, коінфекція вірусами гепатиту B та D, а також суперінфекція вірусом гепатиту D при хронічному носійстві HBV або хронічного гепатиту B можуть з високою частотою призводити до формування фульмінантних форм гепатиту.

Як показали дослідження, у разі супутньої інфекції гепатитом B та D легка форма захворювання була зафіксована у 14%, середня – у 18%, тяжка – у 30%, а злоякісна – у 52% пацієнтів.

Суперінфекцію гепатиту D у хронічних носіїв вірусу HBV у фульмінантній формі було встановлено у 42% спостережень.

Згідно з загальною думкою гепатологів, фульмінантний гепатит розвивається переважно при гепатиті B та D, але є поодинокі повідомлення про виникнення злоякісної форми при гепатиті C. Однак частіше при фульмінантному гепатиті геном HCV виявляється одночасно з вірусом гепатиту B.

Ентеральне гепатит А та Е може розвиватися у фульмінантній формі відносно рідко.

Вірус гепатиту Е пов'язаний з високою частотою фульмінантного гепатиту у вагітних жінок в ендемічних регіонах щодо гепатиту Е, яка сягає 20-40%.

Гепатит А найбільш небезпечний для людей похилого віку з точки зору можливого розвитку злоякісної форми.

Механізм розвитку гострого або підгострого масивного чи субмасивного некрозу печінки є одним із найскладніших і найменш вивчених у гепатології. Більшість сучасних гепатологів пов'язують виникнення масивного некрозу печінки з цитолітичним синдромом, під яким прийнято розуміти сукупність усіх змін гепатоцитів, що відображають гістологічні, біохімічні та гуморальні порушення в печінці, що виникають у відповідь на пошкодження клітин печінки агресивними факторами (переважно гепатотропними вірусами).

У цій статті зроблено спробу представити патогенез некрозу печінки на основі вивчення перекисного окислення ліпідів, ролі лізосомальних протеїназ, імунологічного статусу та аутоімунних процесів.

Синдром перекисного окислення ліпідів та цитолізу

Відомо, що первинною та найпершою ознакою різних пошкоджень клітин є зміни клітинних мембран, і серед причин цих порушень перекисне окислення ліпідів є однією з перших.

Перекисне окислення відбувається в будь-якій клітині та в різних мембранних структурах. Цей процес має ланцюгову, вільнорадикальну природу в патологічних станах. У фізіологічних умовах цього не відбувається, оскільки існує ціла система, що регулює перекисне окислення. Стаціонарний низький рівень ендогенного процесу в нормі регулюється переважно тканинними антиоксидантами (токоферолом, глюкокортикоїдами тощо), наявністю глутатіонпероксидази, яка розкладає гідропероксиди ліпідів без утворення вільних радикалів, та суворо впорядкованою структурою клітини. Однак за різних патологічних станів, коли стримувальний ефект антиоксидантів зменшується або структурна організація клітини змінюється, перекисне окислення може різко прискоритися, набуваючи «вибухового», небезпечного характеру.

Для вивчення перекисного окислення ліпідів було використано кінетичний метод вимірювання хемілюмінесценції сироватки крові, тобто надслабкої люмінесценції, ініційованої іонами двовалентного заліза. За даними Ю. А. Владимирова та ін. (1969), така люмінесценція зумовлена рекомбінацією пероксидних радикалів, тому її інтенсивність характеризує швидкість перекисного окислення ліпідів. Активність останнього також оцінювали за кількістю утвореного кінцевого продукту – малонового діальдегіду (МДА). Ліпідний спектр сироватки крові вивчали за допомогою тонкошарової хроматографії на фіксованому гелі, модифікованому Ю. А. Биришковим та ін. (1966); Ю. Є. Вельтішевим та ін. (1974). Ця методика дозволяє ідентифікувати фосфоліпіди, вільний холестерин, моно-, ди- та тригліцериди, ефіри холестерину, а також НЕЖК. Шляхом простого додавання можна розрахувати рівень загального холестерину та загальних ліпідів, а також вивести коефіцієнт естерифікації холестерину.

Виявилося, що в гострому періоді вірусного гепатиту різко зростає кількість значно підвищених показників перекисного окислення ліпідів у сироватці крові та посилюється надслабке світіння сироватки крові. Ступінь вираженості виявлених порушень безпосередньо залежить від тяжкості захворювання.

Високі показники перекисного окислення ліпідів спостерігаються також під час розвитку гепатодистрофії, в період гострого зменшення розмірів печінки. Під час розвитку печінкової коми ці показники у деяких пацієнтів демонструють тенденцію до зниження. Водночас, у період глибокої печінкової коми інтенсивність хемілюмінесценції різко знижувалася (в 3 рази порівняно з такою при прекомі), а вміст МДА, після деякого зниження, знову зростав, наближаючись до значень, що відзначаються при тяжких формах, на початку розвитку некрозу печінки. Ці зрушення в термінальній фазі некрозу печінки, очевидно, пов'язані з повним розпадом та руйнуванням паренхіми цього органу. Процеси перекисного окислення ліпідів при вірусному гепатиті посилюються на тлі значних змін ліпідного спектру сироватки крові. У гострому періоді, при всіх формах захворювання, зростає вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, НЕЖК, бета-ліпопротеїнів, вільного холестерину з одночасним зниженням коефіцієнта естерифікації холестерину.

Тяжкість цих порушень, а також показники перекисного окислення, безпосередньо залежать від тяжкості захворювання. Якщо при легкій формі вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, моно- та дигліцеридів, вільного холестерину та загальних ліпідів збільшується на 44-62%, то при середньотяжкій та тяжкій формах – на 70-135% порівняно з нормою. Вміст ПЕЖК збільшується ще суттєвіше. При легкій формі їх кількість перевищує норму в 2,8 раза, а при тяжкій – у 4,3 раза. Інша залежність характеризує динаміку ефірів холестерину; при легкій формі їх вміст знаходиться в межах норми, при тяжкій – нижче норми на 40,2%. Рівень загального холестерину не корелює з тяжкістю захворювання. При всіх формах він збільшується на 16-21% переважно за рахунок збільшення вільної фракції, вміст якої при легкій формі збільшується в 1,6 раза, а при тяжкій – у 2,2 раза порівняно з нормою. Чим важча форма захворювання, тим більше знижується коефіцієнт естерифікації холестерину.

З розвитком масивного некрозу печінки різко знижується вміст бета-ліпопротеїнів, ефірів холестерину та тригліцеридів з одночасним помірним зниженням інших ліпідних фракцій, за винятком фосфоліпідів та ПЕФА, вміст яких ще більше зростає з розвитком печінкової коми.

При порівнянні показників перекисного окислення ліпідів з ліпідним спектром сироватки крові в динаміці захворювання відзначається пряма кореляція між інтенсивністю перекисного окислення ліпідів, з одного боку, та вмістом НЕЖК, моно- та дигліцеридів, фосфоліпідів, тригліцеридів, з іншого, причому показники цих ліпідних фракцій тим вищі, чим інтенсивніше світіння сироватки крові та чим вищий вміст МДА.

Багато авторів також відносять гіпоксію до факторів, що посилюють процеси перекисного окислення ліпідів.

Під час гіпоксії відбувається часткове порушення структури мембрани, накопичується відновлене залізо та створюються умови для посилення перекисного окислення ліпідів.

Дослідження показали наявність гіпоксії у пацієнтів з вірусним гепатитом. Природа гіпоксії остаточно не встановлена. Передбачається розвиток циркулярної гіпоксії з локальним порушенням кровообігу в печінці та тканинної гіпоксії внаслідок зниження активності окисно-відновних процесів. М.В. Мельк встановив прямий зв'язок між ступенем інтоксикації та тяжкістю гіпоксії.

Явища гіпоксії, накопичення заліза, ненасичених жирних кислот та виражені зміни ліпідного спектру створюють необхідні умови для посилення перекисного окислення ліпідів при вірусному гепатиті.

Не менш значним у посиленні перекисного окислення ліпідів можуть бути порушення антиоксидантних систем – супресори процесів. За фізіологічних умов антиоксиданти знижують інтенсивність перекисного окислення ліпідів. Деякі дослідники пов'язують антиоксидантні властивості з певними речовинами, такими як токоферол, стероїдні гормони. Інші вважають, що антиоксидантні властивості притаманні сумі ліпідних компонентів, взаємний вплив яких призводить до зміни антиоксидантних властивостей.

Було показано, що речовини, багаті на сульфгідрильні (SH) групи, можуть нейтралізувати шкідливу дію продуктів перекисного окислення ліпідів. Однак цей механізм нейтралізації токсичних пероксидів не може відбуватися при вірусному гепатиті, оскільки вміст сульфгідрильних груп при цьому захворюванні різко знижується. Особливо низький рівень SH-груп у сироватці крові спостерігається при масивному некрозі печінки з летальним результатом. Отже, підвищене перекисне окислення ліпідів та накопичення токсичних пероксидів, що викликають пошкодження клітинних мембран при вірусному гепатиті, пов'язані зі зниженням активності антиоксидантних систем.

Таким чином, проведені дослідження дозволили встановити значні порушення ліпідного обміну при вірусному гепатиті, суть яких полягає у збільшенні вмісту НЕЖК, моно-, ди- та тригліцеридів і вільного холестерину в сироватці крові, та посиленні процесів перекисного окислення ліпідів. Ці порушення пропорційні тяжкості патологічного процесу в печінці. Можна припустити, що в результаті проникнення вірусу в епітеліальні клітини печінки та подальшої його взаємодії з субстратами клітини відбуваються ланцюгові радикальні реакції, що виступають ініціаторами перекисного окислення ліпідів – найважливіших компонентів клітинних мембран. Утворені при цьому гідроксильні групи спричиняють появу «дірок» у гідрофобному бар'єрі біологічної мембрани. Перш за все, збільшується проникність мембран для іонів водню, калію, натрію та кальцію. Клітини втрачають біологічно активні речовини, зокрема ферменти. Знижується біологічний потенціал гепатоцита. Активуються лізосомальні протеїнази, що може стати завершальною стадією загибелі паренхіми печінки.

Лізосомальні протеолітичні ферменти та синдром аутолізу

Лізосоми містять понад 60 гідролітичних ферментів (включаючи катепсини A, B, D, C), здатних розщеплювати біологічно активні сполуки всіх основних класів і таким чином спричиняти загибель клітин. Однак сьогодні домінуючою є ідея, що лізосоми – це «мішок», що містить усе необхідне для життя клітини.

Внутрішньоклітинний протеоліз відіграє важливу роль в імунних реакціях, синтезі та розщепленні фізіологічно активних речовин. Наприклад, було показано, що кислі гідролази беруть участь в утворенні ізоформ деяких ферментів, а також гормональних речовин білкової природи (тироксин, інсулін тощо). Реакції, що відбуваються в лізосомах за фізіологічних умов, можна охарактеризувати як обмежений автоліз, який є невід'ємною частиною безперервного процесу оновлення клітин. Отримано багато даних про роль лізосом та лізосомних ферментів у прискоренні процесів злущування та лізису функціонально непридатних клітин. Енергія та пластичний матеріал, що вивільняються в цьому процесі, використовуються в побудові нових клітинних структур. Таким чином, лізосоми «розчищають шлях» для внутрішньоклітинної регенерації, звільняючи клітину від продуктів розпаду. Структурна ізоляція кислих гідролаз всередині лізосом має велике біологічне значення, оскільки забезпечує фізіологічний захист внутрішньоклітинних білків від руйнівної дії власних ферментів. Наявність інгібіторів протеолізу в клітині забезпечує додатковий захист. Наразі відомі інгібітори катепсинів B, C, D та інших протеолітичних ферментів.

PH середовища, концентрація іонів кальцію та натрію можуть відігравати головну роль. Лізосомальні гідролази особливо легко активуються при зміщенні pH у кислий бік, оскільки в кислому середовищі не тільки активуються гідролази, але й сприяє денатурації білкових субстратів, тим самим полегшуючи їх розщеплення лізосомальними ферментами. Стан лізосомальних мембран особливо важливий для активації лізосомальних гідролаз. При підвищеній проникності останніх або у разі їх розриву контакт між ферментами та субстратами може бути особливо легким. У цьому випадку кислі гідролази можуть дифундувати в цитоплазму та викликати гідролітичний розпад клітин. Можна припустити, що подібні умови створюються при вірусному гепатиті, особливо у випадках, що супроводжуються масивним некрозом печінки.

Проведені дослідження дозволили виявити дуже важливі зрушення в системі протеолітичної та антипротеолітичної активності сироватки крові при вірусному гепатиті у дітей. Суть цих зрушень полягає в тому, що в гострому періоді захворювання спостерігається закономірне підвищення активності кислої РНКази, лейцин-амінопептидази, катепсинів D, C та, меншою мірою, катепсину B. Водночас активність їх інгібітора – a2-макроглобуліну – демонструє виражену тенденцію до зниження.

Зазначені зрушення більш виражені при тяжких формах захворювання, ніж при легких. У міру зменшення клінічних проявів захворювання та відновлення функціональної здатності печінки активність лізосомальних ферментів знижується, тоді як активність α2-макроглобуліну зростає, наближаючись до нормальних значень у період одужання, але лише при легких формах захворювання.

Підвищена активність лізосомальних ферментів свідчить про різке збільшення проникності мембран лізосом – «сховища» протеолітичних ферментів. Створюються умови для руйнівної дії ферментів на паренхіму печінки, уражену вірусом. Однак у випадках, що протікають без масивного некрозу, руйнівна дія лізосомальних гідролаз обмежена збереженою структурною організацією клітини та, очевидно, відсутністю оптимальних умов навколишнього середовища (pH, концентрація K+, Ca2+, Na2+ тощо), а також стримувальною дією гальмівних систем.

При масивному та субмасивному некрозі, зумовленому глибокими дистрофічними процесами в паренхімі печінки, особливо різко знижується синтез інгібітора лізосомальної протеїнази – α2-макроглобуліну – та відзначається зсув pH у кислий бік, виникають оптимальні умови для активації та вивільнення кислих гідролаз з лізосомальних вакуолей. Кінцевою фазою їхньої дії може бути аутоліз паренхіми печінки.

На ранніх стадіях некробіозу, в періоді "жива клітина" - "мертва клітина", посилення аутолітичних процесів відбувається як за рахунок збільшення "атакуваності" білків ферментами, так і в результаті підвищення активності протеолітичних ферментів. При глибшому некробіозі (переважно в періоді "мертва клітина" - "некротична клітина") активність протеолітичних ферментів знижується через їх власний розпад, крім того, різко знижується здатність протеїназ впливати на білки, оскільки відбувається коагуляція білків і можуть утворюватися стійкі, погано розчинні сполуки. Очевидно, що при вірусному гепатиті існують складні взаємодії між процесами некробіозу, коагуляції та протеолізу. Некробіоз і протеоліз у клітинах, очевидно, розвиваються одночасно, підсилюючи один одного. У цьому випадку протеолітичні ферменти, ймовірно, можуть змінювати фізико-хімічний стан клітинних структур, викликаючи їх дегенерацію, а це, у свою чергу, сприяє посиленню протеолізу. Створюється замкнене коло - гепатоцит стає "жертвою" власних протеолітичних систем.

Важливі висновки випливають з аналізу результатів визначення активності трипсиноподібних протеїназ у крові,

При вірусному гепатиті в гострому періоді захворювання активність трипсиноподібних протеїназ нижча за норму, а при тяжких формах захворювання вона взагалі не визначається. Зниження активності трипсиноподібних протеїназ можна пояснити особливо різким збільшенням вмісту їх інгібітора в сироватці крові – 1-антитрипсину, активність якого в легких формах перевищує норму в 0,5-2 рази, а в тяжких – у 2-3 рази.

У міру стихання клінічних проявів вірусного гепатиту та нормалізації печінкових проб активність інгібітора трипсиноподібних протеїназ знижується, тоді як активність протеолітичних ферментів сироватки крові зростає, наближаючись до норми. Повна нормалізація трипсиноподібних протеїназ настає до 15-20-го дня захворювання незалежно від тяжкості, а їх інгібітора – на 25-30-й день захворювання та лише при легких формах.

У пацієнтів з фульмінантним гепатитом у прекоматозному та особливо коматозному періоді активність трипсиноподібних протеїназ починає різко зростати, тоді як активність інгібітора швидко знижується.

Ми схильні розглядати підвищення активності α1-антитрипсину при сприятливому перебігу вірусного гепатиту як захисну реакцію, спрямовану на пригнічення активності трипсиноподібних протеїназ – трипсину, калікреїну, плазміну тощо. Це положення підтверджується низьким рівнем активності сироваткових протеїназ при легких, середньотяжких та тяжких формах, що не супроводжуються некрозом печінки.

Інша картина спостерігається у пацієнтів з масивним некрозом печінки, розвитком печінкової коми та подальшою смертю. У цих випадках різке падіння активності інгібітора супроводжується таким же різким зростанням активності трипсиноподібних протеїназ у крові, створюючи оптимальні умови для їх патологічної дії. Відомо, що підвищення активності трипсиноподібних протеїназ призводить до посиленого утворення їх попередників – біологічно активних речовин кінінів (брадикінін, калідин), які різко підвищують проникність судинної стінки, знижують артеріальний тиск та діурез, викликають біль, астму та серцебиття. Є всі підстави вважати, що кініни, активовані протеолітичними ферментами крові, відіграють важливу роль у патогенезі печінкової коми та особливо в генезі геморагічного синдрому при вірусному гепатиті. Таким чином, в результаті підвищення проникності мембран лізосом у гострому періоді вірусного гепатиту в сироватці крові різко зростає активність тканинних кислих протеїназ – РНКази. лейцин-амінопептидаза (LAP), катепсини B та C. У разі сприятливого перебігу вірусного гепатиту руйнівна дія протеїназ обмежується збереженою структурною організацією гепатоцитів, достатньою продукцією α1-антитрипсину та α2-макроглобуліну та, можливо, відсутністю оптимальних умов навколишнього середовища (pH, концентрація іонів тощо).

При злоякісній формі, внаслідок глибоких деструктивних процесів у паренхімі печінки, порушення організації субклітинних структур та різкого зниження вмісту інгібіторів протеолізу, створюються оптимальні умови для вивільнення кислих гідролаз з лізосомних вакуолей та їх руйнівної дії на білкові субстрати всередині гепатоцитів. Цьому певною мірою сприяє зсув pH у кислу сторону, накопичення іонів натрію та кальцію в гепатоцитах. Заключною фазою дії лізосомних гідролаз у хворих на фульмінантний гепатит є аутоліз паренхіми печінки з розщепленням власних білків на простіші речовини – амінокислоти та пептиди. Клінічно це проявляється зменшенням розмірів печінки та маси паренхіми печінки, швидким наростанням симптомів інтоксикації та розвитком печінкової коми. Зниження активності лізосомних ферментів до нуля після гострого зменшення розмірів печінки в період глибокої печінкової коми свідчить про повне руйнування лізосомного апарату гепатоцита з подальшим припиненням його функціональної активності.

Здається, саме в цьому полягає головне патогенетичне значення лізосомальних гідролаз при вірусному гепатиті, що супроводжується масивним або субмасивним некрозом печінки.

Роль клітинного імунітету в патогенезі масивного некрозу печінки

Відомо, що клітинні імунні реакції мають суттєве значення у визначенні перебігу вірусного гепатиту. Було висловлено припущення, що внаслідок пошкодження клітин печінки вірусом та їх реорганізації для синтезу вірусних білків виникають аутоімунні реакції проти клітин печінки, причому патологічний процес розвивається як гіперчутливість уповільненого типу з переважанням клітинних аутоімунних реакцій. Суть останніх полягає в тому, що в результаті взаємодії вірусу та гепатоцитів на поверхні останніх з'являються вірус-індуковані антигени; Т-клітини, які розпізнають ці нові детермінанти, знищують інфіковані гепатоцити. Вірус вивільняється з клітин і, в свою чергу, інфікує інші гепатоцити. Отже, клітини печінки звільняються від вірусу ціною власної загибелі. Крім того, в результаті стимуляції Т-клітин пошкодженими гепатоцитами відбувається активація В-клітин, які реагують на поверхневі антигени гепатоцитів, включаючи печінково-специфічний ліпопротеїн. Відбувається синтез антитіл до цього макроліпопротеїну, який вважається нормальним компонентом інтактних мембран гепатоцитів. Ці антитіла, досягаючи печінки, зв'язуються з поверхнею гепатоцитів. Оскільки найімовірнішим механізмом, що призводить до некрозу, є зв'язування комплементу, передбачається також активація К-клітин. Згідно з цими концепціями, патологічний процес при важких формах вірусного гепатиту зумовлений не стільки реплікацією та цитотоксичною дією вірусу, скільки реакцією імунокомпетентних клітин на антигенні детермінанти.

Г. М. Векслер та ін. вивчали цитотоксичну функцію лімфоцитів на моделі регенеруючих гепатоцитів культивованого експлантату біопсованої тканини печінки пацієнтів з гепатитом В (1973). Дослідження виявили виразний цитотоксичний вплив лімфоцитів на клітини печінки у 55% пацієнтів з гострим вірусним гепатитом та у 67% пацієнтів з цирозом печінки. Крім того, сироватка крові, багата на HBsAg, та очищений препарат HBsAg стимулювали проліферацію клітин у культурах біопсованої тканини печінки та жовчних проток.

На основі результатів цих досліджень гепатологи почали вважати, що найважливішим, якщо не вирішальним, фактором розвитку масивного некрозу печінки є активність імунокомпетентних клітин щодо імуногенних антигенних детермінант вірусу. Отже, вірусний гепатит, включаючи його важкі форми, можна вважати імунологічним захворюванням, спричиненим реакцією імунокомпетентних клітин. Слід припустити, що у пацієнтів з масивним некрозом печінки в гепатоцитах переважають особливо активні повноцінні вірусні частинки. Згідно з цією точкою зору, основним механізмом розвитку некрозу печінки є імунний цитоліз, що викликає загибель паренхіматозної маси печінки. Оскільки ознаки сенсибілізації до печінково-специфічного ліпопротеїну виявляються у більшості пацієнтів з гепатитом, механізм сенсибілізації до антигену мембрани клітин печінки почали вважати основним аутоімунним процесом, спільним для всіх типів захворювання, і, найімовірніше, він стає причиною тривалого ураження печінки.

Однак, незважаючи на ці дані, багато гепатологів обережно інтерпретують отримані результати щодо цитотоксичності. Річ у тім, що явище лімфоцитарної цитотоксичності є повсюдно поширеним процесом і не обов'язково повинно розглядатися як провідна ланка патогенезу захворювання. Необхідно також враховувати той факт, що у померлих пацієнтів з фульмінантним масивним некрозом печінки масивну лімфоцитарну інфільтрацію неможливо виявити при розтині та під час морфологічного дослідження; водночас виявляються суцільні поля некротичного епітелію печінки без резорбції та лімфомоноцитарної агресії.

Результати дослідження показали, що в гострому періоді гепатиту B у крові виявляються як поверхневий антиген HBs, так і антиген E, пов'язаний з внутрішньою мембраною вірусу. Циркуляція антигену E короткочасна (протягом перших 2 тижнів захворювання), а пізніше з'являються антитіла - anti-HBE. Загалом, компоненти e-системи, тобто HBeAg та anti-HBe, були виявлені у 33,3% обстежених. Циркуляція HBsAg у крові виявилася тривалішою (в середньому 31 день); водночас титри HBsAg у пацієнтів із середньотяжкою формою були вищими, ніж у пацієнтів з легкою формою. Антитіла до HBsAg не виявлені. При злоякісному варіанті гепатиту у більшості обстежених на e-систему на самому початку захворювання спостерігалася поява в крові поряд з HBeAg та HBsAg, але в міру розвитку прекоми та коми антигени вірусу в крові вже не виявляються. На тлі циркуляції вірусних компонентів у динаміці гепатиту В спостерігаються зміни кількісних співвідношень субпопуляцій лімфоцитів. Так, у першому та другому десятиліттях захворювання, тобто на піку хвороби, рівень Е-ПОЦ у всіх формах захворювання значно знижується як у відсотковому, так і в абсолютному значенні. У четвертому десятилітті при легких та середньотяжких формах кількість Е-ПОЦ збільшується до нормального значення, при тяжкій формі захворювання вміст Е-ПОЦ у цей період ще не нормалізувався, складаючи 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 клітин/мм3 ). Вміст В-клітин достовірно зростає на піку гепатиту лише при легкій формі та коливається в межах норми при середньотяжких та тяжких формах. До періоду раннього одужання у пацієнтів з тяжкою формою вміст В-клітин збільшується до 525,4±98,9 клітин/мм3 проти 383,9+33,2 клітин/мм3 на піку захворювання (p<0,05 г). Загалом, динаміка вмісту В-клітин характеризувалася невеликими коливаннями протягом циклічного перебігу захворювання, порівняно з динамікою у здорових дітей. Вміст лімфоцитів, що не мають рецепторів до Т- та В-клітин (нуль-клітини), на піку гепатиту перевищує норму більш ніж у 2 рази при всіх формах захворювання. У період раннього одужання рівень нуль-клітин залишається значно підвищеним при легкій та тяжкій формах захворювання.

Вміст Т-лімфоцитів, які відіграють регуляторну роль у взаємозв'язку між ТТ-клітинами, Т- та В-клітинами (ТМ- та ТГ-клітинами), мало залежить від тяжкості захворювання. Характерною особливістю було зменшення кількості ТМ-клітин у легких та середньотяжких формах в середньому в 1,5 раза проти норми, що становить 22,7+3,1% (норма 36,8±1,2%). Частки ТГ-клітин залишаються незмінними протягом захворювання: рівень на піку захворювання становить 10,8±1,8% (норма 10,7+0,8%).

Реакція лімфоцитів на універсальний мітогенний стимулятор ФГА у пацієнтів з гострим циклічним перебігом гепатиту В залишається близькою до норми; кількість зрілих Т-лімфоцитів на піку захворювання становить 57,2±3,6% при нормі 62,0±2%.

Специфічна реактивність Т-клітин до стимуляції HBsAg зростає з одужанням: частота позитивних результатів RTML збільшується з 42% у перші два тижні захворювання до 60% на 4-му тижні. Середній індекс міграції становить 0,75±0,05 (норма 0,99+0,03). В результаті специфічна сенсибілізація до поверхневого антигену гепатиту В виявляється у 86% пацієнтів. Під час контрольного обстеження на 3-9-му місяці після гострого гепатиту В пригнічення міграції лейкоцитів під час стимуляції HBsAg in vitro зберігається у половини реконвалесцентів.

Порівняно з доброякісними формами захворювання, при злоякісних формах реакції клітинного та гуморального імунітету у пацієнтів мають низку відмінних рис. Так, вміст Е-ПОЦ, який досить низький при прекомі, характеризується стабільним зниженням і протягом періоду коми майже в 2 рази нижчий за норму, тоді як кількість В-клітин у 2 рази вища за норму. Кількісний вміст субпопуляцій активних Е-ПОЦ та стабільних Е-ПОЦ мало змінюється як у динаміці захворювання, так і в порівнянні з кількістю у здорових пацієнтів. Паралельно зі зменшенням кількості Т-клітин кількість нуль-клітин збільшується в 3 рази проти норми. При злоякісному гепатиті, в період розвитку масивного некрозу печінки та особливо печінкової коми, спостерігається повна нездатність лімфоцитів до бластної трансформації під впливом фітогемаглютиніну, стафілококового ендотоксину та HBsAg через їх функціональну неповноцінність, можна зробити висновок, що при вірусному гепатиті, особливо при злоякісній формі, відбувається грубе пошкодження лімфоцитів.

Наведені дані свідчать про значні порушення клітинної ланки імунітету у пацієнтів з вірусним гепатитом, що супроводжуються масивним некрозом печінки. Природа виявлених порушень залишається неясною. Вони можуть свідчити про дефект клітинної ланки імунітету у пацієнтів зі злоякісними формами вірусного гепатиту, але більш імовірно, що ці зміни виникають в результаті пошкодження імунокомпетентних клітин периферичної крові токсичними метаболітами. У зв'язку з цим виникає питання: яким чином дегенеративно змінені лімфоцити з патологічно зміненими мембранами, нездатні до бластної трансформації та міграції, при такому різкому кількісному зниженні їх, чинять руйнівний вплив на паренхіму печінки, аж до її повного некрозу та лізису. Саме тому гіпотеза аутоімунної агресії за участю імунокомпетентних клітин потребує подальшого поглибленого вивчення.

Роль аутоантитіл у патогенезі некрозу печінки при вірусному гепатиті

Сучасні уявлення про аутоімунну природу ураження печінки ґрунтуються на дуже частому виявленні антиорганних антитіл при вірусному гепатиті. Багато авторів вважають, що аутоантитіла частіше виявляються при важких формах захворювання.

Однак просте виявлення антиорганних антитіл, що циркулюють у крові, ще не визначає їхньої реальної ролі в патогенезі захворювання. Більш перспективними в цьому плані є методи вивчення імуноморфологічних змін безпосередньо в тканині печінки. В одній з перших робіт з імунопатохімічного дослідження тканини печінки при гепатиті були використані антитіла, мічені флуоресцентними барвниками, проти людського γ-глобуліну. Було показано, що при гострому вірусному гепатиті клітини, що містять γ-глобулін, постійно виявляються в тканині печінки, розташовані переважно в портальних трактах і синусоїдах всередині часточок. За даними Ф. Паронетто (1970), клітини, що синтезують γ-глобуліни, не пов'язані з вірусом; їх кількість взаємопов'язана зі ступенем руйнування тканини печінки. Результати цих досліджень були в основному підтверджені роботами останніх років, де використовувалися мічені моновалентні сироватки, що містять антитіла проти IgA, IgG, IgM.

Для встановлення ролі аутоагресії у розвитку масивного некрозу печінки у дітей було проведено гістохімічні та імунофлуоресцентні дослідження тканини печінки 12 дітей, які померли від печінкової коми (у 8 з них був масивний некроз печінки, у 2 – субмасивний некроз та у 2 – підгострий активний гігантоклітинний холестатичний гепатит). Окрім загальноприйнятих методів морфологічних та гістохімічних досліджень, було використано прямий варіант методу Кунса.

Гуморальні фактори імунітету (імуноглобуліни та аутоантитіла) були вивчені у 153 пацієнтів з вірусним гепатитом. Важка форма захворювання була у 12, середньої тяжкості – у 48, легка – у 80; 13 дітей страждали на вірусний гепатит латентної або безжовтяничної форми.

Визначення циркулюючих антиорганних антитіл проводилося неодноразово в динаміці захворювання. В тих самих сироватках досліджували рівень IgA та IgM.

Органічні антитіла до печінки та гладких м'язів кишечника визначали в реакції ФГА за Бойденом, вміст імуноглобулінів – методом простої радіальної дифузії в агарі. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою багатоканальної системи для одноразових та множинних серологічних реакцій з урахуванням негативних результатів.

Використаний нами метод статистичної обробки базується на логарифмічно нормальному розподілі титрів антитіл; порядкові номери розведень у серії пробірок розподілені за нормальним законом. Усереднення по серії проводилося після встановлення положення пробірки з оцінкою реакції 2+ у кожному рядку та врахування негативних результатів, завдяки чому в обробці брав участь весь матеріал.

Достовірність різниці між висотою титрів антитіл у різних групах пацієнтів розраховували за критерієм Стьюдента. Кореляцію між титрами антитканинних антитіл та вмістом імуноглобулінів у сироватках визначали на комп'ютері за стандартною програмою.

Результати досліджень показали, що у здорових осіб антиорганні антитіла в титрі 1:16 і вище виявляються рідко; антитіла до тканини печінки виявлені у 2 з 20 осіб, антитіла до тканини нирок – у 2 осіб, а антитіла до гладкої мускулатури кишечника – у 1 особи. З пацієнтів з вірусним гепатитом антитіла до тканини печінки в діагностичному титрі (1:16) і вище виявлені у 101 (66%) зі 153 осіб, антитіла до тканини нирок – у 13 (21,7%) з 60 осіб, а антитіла до гладкої мускулатури кишечника – у 39 (26,4%) зі 144 осіб. Антитіла до тканини печінки у пацієнтів із середньотяжкою та легкою формами захворювання зустрічалися приблизно з однаковою частотою (у 36 з 48 та 52 з 80 відповідно), та значно рідше у пацієнтів з тяжкими формами (у 4 з 12).

При циклічному перебігу вірусного гепатиту крива титрів антипечінкових антитіл при легкій та середньотяжкій формах захворювання мала виражений підйом у період зниження клінічних та біохімічних проявів хвороби. Крива титрів антитіл до гладких м'язів повторювала попередню криву, але на нижчому рівні. З рисунка видно, що зі збільшенням тяжкості захворювання титри органних антитіл значно знижуються, а найнижчі титри антитіл були при тяжкій формі вірусного гепатиту. У пацієнтів зі злоякісною формою титри антитіл до тканини печінки були особливо низькими, а в період глибокої печінкової коми аутоантитіла не виявлялися.

Під час одночасного дослідження рівня імуноглобулінів у сироватці крові були отримані наступні результати.

При тяжких формах захворювання, на піку клінічних проявів, відзначалося помірне підвищення (у 1,5-1,8 раза порівняно з нормою) концентрації імуноглобулінів усіх класів, при цьому вміст IgM, що дорівнює 1,72±0,15 г/л - 13,87±0,77 г/л, IgA - 1,35±0,12 г/л. У період ранньої реконвалесценції зниження рівня IgM було статистично значущим. Підвищена концентрація IgA та IgG зберігалася.

У пацієнтів зі злоякісною формою, протягом періоду глибокої печінкової коми, вміст імуноглобулінів мав тенденцію до зниження та становив у середньому 1,58 проти 2,25 г/л у прекоматозному періоді.

Результати кореляційного аналізу титрів антипечінкових антитіл та імуноглобулінів дозволили встановити високу кореляцію між печінковими антитілами та IgM (коефіцієнти кореляції 0,9 та 0,8).

Оскільки при вірусному гепатиті виявляються аутоантитіла (антитканинні, антитіла до клітинних компонентів, ревматоїдний фактор тощо), загальний пул імуноглобулінів може також включати антитіла до тканин і клітин хазяїна. Також відомо, що при гострому вірусному гепатиті антитіла до гладких м'язів, що утворюються, є антитілами IgM, тому можливо, що нижчий рівень IgM у пацієнтів з гепатитом B пояснюється низьким вмістом антиорганних антитіл у сироватці крові. У пацієнтів зі злоякісною формою, у яких аутоантитіла не були виявлені або визначалися в низьких титрах, їх вміст знижувався з розвитком глибокої печінкової коми.

Таким чином, дані дослідження підтверджують можливість аутоімунних реакцій при вірусному гепатиті у дітей. Участь аутоантитіл у патогенезі некрозу печінки опосередковано підтверджується зниженням титру циркулюючих аутоантитіл при більш важких формах захворювання, особливо у пацієнтів зі злоякісною формою. Очевидно, глибина ураження печінки при вірусному гепатиті корелює зі ступенем фіксації антитіл на органі. Вищі титри антитіл до печінки та гладких м'язів при легких формах вірусного гепатиту можуть відображати низький ступінь їх фіксації.

Дослідження, проведені методом флуоресцентних антитіл, також вказують на залучення печінки до імунопатологічного процесу при вірусному гепатиті. У всіх пацієнтів, які померли від масивного та субмасивного некрозу печінки, у тканині печінки, селезінці та лімфатичних вузлах був виявлений імуноглобулін - клітинний вміст. Ці клітини розташовувалися як окремо, так і групами навколо решти гепатоцитів, а також у центральній та проміжній зонах, спорожнених від клітин печінки. Характерно, що кількість клітин, що містять IgA, IgG та IgM, була приблизно однаковою. Також були виявлені групи світних гепатоцитів з закріпленими на їхній поверхні імуноглобулінами.

Виходячи з літературних даних, які вказують на те, що печінка в постнатальному періоді за нормальних умов не бере участі в імуногенезі та не містить плазматичних клітин і не продукує імуноглобуліни, можна вважати, що при злоякісній формі печінка включена в імунопатологічний процес і що специфічне світіння груп гепатоцитів, очевидно, зумовлене утворенням комплексів антиген-антитіло. Відомо, що комплемент або деякі його компоненти, фіксуючись на комплексі антиген-антитіло, викликають низку патологічних процесів, що сприяють некрозу (внутрішньосудинне згортання крові, агрегація лейкоцитів з порушенням цілісності їх мембран та подальшим вивільненням гідролітичних ферментів лізосом, вивільнення гістаміну тощо). Також можлива можливість прямого шкідливого впливу фіксованих антитіл на гепатоцити.

Таким чином, комплексне дослідження імунологічних процесів у пацієнтів з вірусним гепатитом свідчить про те, що у відповідь на численні антигени, що виникають під час автолітичного розпаду, у сироватці крові пацієнтів накопичуються антиорганні антитіла, найімовірніше IgM. Оскільки титр антиорганних антитіл зменшується зі збільшенням тяжкості захворювання, а комплекси антиген-антитіло виявляються у зрізах печінки, оброблених моновалентними анти-IgM, IgA та Ig-флуоресцентними сироватками, можна припустити, що при вірусному гепатиті аутоантитіла фіксуються до тканини печінки. Цей процес особливо інтенсивний при тяжких формах захворювання. Фіксовані аутоантитіла здатні поглиблювати патологічний процес у печінці. Саме тут, ймовірно, проявляється роль органних антитіл у патогенезі некрозу печінки при вірусному гепатиті.

Гіпотеза патогенезу масивного некрозу печінки при вірусному гепатиті

Результати комплексного дослідження процесів перекисного окислення ліпідів, маркерних, лізосомальних гідролаз у поєднанні з їх інгібіторами, імунного статусу та аутоімунних зрушень дозволяють представити патогенез некрозу печінки наступним чином.

Віруси гепатиту, завдяки своєму тропізму до епітеліальних клітин печінки, проникають у гепатоцит, де в результаті взаємодії з біологічними макромолекулами (можливо, з компонентами мембран ендоплазматичного ретикулуму, здатними брати участь у процесах детоксикації, за аналогією з іншими шкідливими агентами, як це було показано стосовно чотирихлористого вуглецю), утворюються вільні радикали, які виступають ініціаторами перекисного окислення ліпідів клітинних мембран. Різке збільшення перекисного окислення ліпідів призводить до зміни структурної організації ліпідних компонентів мембран внаслідок утворення гідропероксидних груп, що спричиняє появу «дірок» у гідрофобному бар'єрі біологічних мембран і, як наслідок, збільшення їх проникності. З'являється можливість переміщення біологічно активних речовин по градієнту концентрації. Оскільки концентрація ферментів всередині клітин у десятки і навіть кілька тисяч разів вища, ніж у позаклітинному просторі, у сироватці крові зростає активність ферментів з цитоплазматичною, мітохондріальною, лізосомальною та іншими функціями локалізації, що опосередковано вказує на зниження їх концентрації у внутрішньоклітинних структурах, а отже, і на знижений біоенергетичний режим хімічних перетворень. Заміщення внутрішньоклітинного калію іонами натрію та кальцію збільшує порушення окисного фосфорилювання та сприяє розвитку внутрішньоклітинного ацидозу (накопичення іонів H₂).

Змінена реакція середовища в гепатоцитах та порушення структурної організації субклітинних мембран призводять до активації та вивільнення з лізосомальних вакуолей кислих гідролаз (РНКази, ДНКази, катепсинів тощо). Цьому певною мірою сприяє зниження активності інгібіторів протеїназ – α2-макроглобуліну та α1-антитрипсину. Дія протеолітичних ферментів зрештою призводить до розпаду клітин печінки з вивільненням білкових компонентів. Вони можуть виступати в ролі аутоантигенів і, поряд з гепатотропним вірусом, стимулювати утворення специфічних антипечінкових антитіл, здатних атакувати паренхіму печінки. Це може стати завершальним етапом виникнення незворотних змін у паренхімі печінки. Питання сенсибілізації Т- та В-лімфоцитів та їх участі в патогенезі масивного некрозу печінки потребує додаткового вивчення.

Продукти перекисного окислення ліпідів, які, як зараз доведено, контролюють проникність клітинних мембран, запускають патологічний процес. Результати досліджень показали різке посилення процесів перекисного окислення з перших днів вірусного гепатиту.

Гіпотезу про роль перекисного окислення ліпідів та загибелі клітин загалом висунули та обґрунтували Ю. А. Владимиров та А. І. Арчаков (1972). Згідно з цією гіпотезою, за умов достатнього доступу кисню будь-який тип пошкодження тканин на певному етапі включає ланцюгове радикальне окислення ліпідів, і це пошкоджує клітину через різке порушення проникності клітинних мембран та інактивацію життєво важливих ферментів і процесів. Серед наслідків надмірного утворення перекисів ліпідів, на думку авторів, суттєве значення може мати накопичення Ca2+ у клітинах, раннє роз'єднання окисного фосфорилювання та активація лізосомальних гідролаз.

Дослідження показали, що при вірусному гепатиті відбувається різке підвищення активності кислих гідролаз і спостерігається природний рух електролітів вздовж градієнта концентрації.

У запропонованій гіпотезі патогенезу некрозу печінки безпосередньою причиною загибелі гепатоцитів на ранніх стадіях захворювання є дисоційовані реакції окисного фосфорилювання. Цей процес відбувається за участю лізосомних гідролаз і, найімовірніше, на початковій стадії має обмежений характер з аутолітичним розпадом окремих гепатоцитів та вивільненням антигенних комплексів. Однак пізніше процес набуває лавиноподібного характеру. Існує кілька причин такого механізму розвитку процесу.

По-перше, перекисне окислення ліпідів за своєю природою має ланцюговий лавиноподібний характер, завдяки чому на піку захворювання накопичується достатня кількість токсичних продуктів перекису. Вони викликають полімеризацію білків, руйнують сульфгідрильні групи ферментів, порушують структурну організацію клітинних мембран, що зрештою призводить до повного роз'єднання окисного фосфорилювання. По-друге, на піку захворювання відзначається особливо висока активність лізосомальних гідролаз: їх патологічна дія полегшується повною структурною дезорганізацією клітини та різким падінням активності інгібіторів протеолізу. І, нарешті, до цього періоду в крові накопичуються досить високі титри антипечінкових антитіл, що вражають паренхіму печінки.

Розвитку масивного некрозу печінки передує інтенсивне вірусоутворення, про що свідчить наявність у крові HBsAg та HBeAg на найраніших стадіях розвитку злоякісної форми гепатиту. При цьому кількість Т-лімфоцитів неухильно зменшується з чітким збільшенням вмісту В-клітин та відзначається викид високих концентрацій імуноглобулінів, переважно IgM, у кров. Ці дані добре корелюють з даними про те, що у багатьох пацієнтів зі злоякісним гепатитом В спостерігається надлишок анти-HBg-IgM, тоді як за сприятливого перебігу захворювання анти-HBe вкрай рідко виявляються в гострому періоді.

Недостатнє та короткочасне виявлення антигенів HBV у крові при фульмінантному гепатиті важко пояснити раптовим припиненням їх вироблення; найімовірніше, вони виробляються в достатній кількості, але блокуються в крові та печінці надлишком антитіл, на що вказує виявлення в крові комплексів HBsAg-анти-HBs, падіння титрів гуморальних аутоантитіл та фіксація імуноглобулінів на гепатоцитах у померлих від масивного некрозу печінки. Можна вважати, що в результаті масивного вторгнення інфекційного агента (зазвичай у пацієнтів, які отримували переливання крові та її компонентів) в організмі виникає сильна імунна реакція типу IgM, яка мало залежить від впливу Т-клітин і призводить до блокування вірусу in situ, а отже, до загибелі інфікованої клітини. Оскільки відбувається масивне вторгнення вірусу, відбувається також масове руйнування епітеліальної тканини завдяки механізмам, представленим на схемі.

Зменшення кількості Т-клітин, особливо у пацієнтів у комі, а також парез функціональної здатності лімфоцитів (розеткоутворення в тостах RBTL та RTML, відсутність перерозподілу в субпотоках Т-лімфоцитів; та підвищення проникності мембран лімфоцитів стають вторинними явищами, зумовленими токсичною дією метаболітів та радикалів неповного проміжного метаболізму на імунокомпетентні клітини.

На завершення слід наголосити, що вищезазначена гіпотеза щодо патогенезу важких форм захворювання може бути поширена на випадки вірусного гепатиту зі сприятливим перебігом, з єдиною особливістю, що всі ланки патогенезу реалізуються на якісно іншому рівні. На відміну від злоякісної форми, при сприятливому перебігу вірусного гепатиту процеси перекисного окислення ліпідів посилюються не так суттєво: активація кислих гідролаз призводить лише до обмеженого автолізу з незначним вивільненням антигенного комплексу, отже, без масивної аутоагресії. Тобто, всі ланки патогенезу зі сприятливим результатом реалізуються в рамках збереженої структурної організації паренхіми печінки та адекватності захисних систем, а тому процес не має такої руйнівної сили, як при фульмінантному гепатиті.

Симптоми злоякісного гепатиту

Клінічні симптоми злоякісного гепатиту залежать від поширеності масивного некрозу печінки, швидкості його розвитку та стадії патологічного процесу. Прийнято розрізняти початковий період захворювання, або період провісників, момент розвитку масивного некрозу печінки (який зазвичай відповідає стану прекоми), та період швидко прогресуючої декомпенсації функцій печінки, клінічно проявляється комою I та комою II.

Захворювання часто починається гостро – температура тіла підвищується до 38-39 °C, з’являється млявість, адинамія, іноді сонливість, а потім напади тривоги або рухового збудження. Виражені диспептичні розлади: нудота, блювання (часто повторне), іноді діарея. Однак не всі ці симптоми з’являються в перший день захворювання. Серед пацієнтів, яких ми спостерігали, гострий початок спостерігався майже у 70%, повторне блювання відзначалося у половини, тривога з нападами сонливості – у 40%, діарея – у 15% пацієнтів. У деяких випадках на початку захворювання симптоми інтоксикації були повністю відсутні, а початком захворювання вважали появу жовтяниці. Тривалість переджовтяничного періоду при злоякісній формі коротка: до 3 днів – у 50%, до 5 днів – у 75% пацієнтів.

З появою жовтяниці стан хворих швидко погіршується: посилюються симптоми інтоксикації, блювота стає частою та з домішкою крові. Жовтяниця супроводжується швидко прогресуючим геморагічним синдромом, зменшуються розміри печінки, з'являються симптоми серцево-судинної недостатності.

Нейропсихіатричні розлади. Основною та найпершою клінічною ознакою розвитку злоякісної форми у дітей раннього віку є психомоторне збудження, яке характеризується сильним занепокоєнням, безпричинним плачем та криком. Напади тривають годинами та зазвичай виникають вночі. Дитина метушиться, просить взяти її на руки, шукає груди матері, жадібно намагається смоктати, але потім одразу ж з криком відмовляється від грудей, б'є ніжками та повертає голову. Причиною цього збудження, найімовірніше, є ураження підкіркових центрів, яке проявляється на ранніх стадіях захворювання розгальмуванням підкіркових та базальних гангліїв. У міру розвитку та поглиблення печінкової недостатності та розвитку печінкової коми відбувається гальмівний процес, що поширюється на підкіркові вузли, стовбур мозку та кору головного мозку.

Частота клінічних симптомів у різні періоди злоякісного вірусного гепатиту (%)

Клінічний симптом

Період

Початок захворювання

Прекома

Кома

Летаргія

100

100

100

Зниження апетиту, анестезія

42.2

100

100

Повторне або багаторазове блювання

44,4

66,6

97,7

Блювота з кров'ю

17.7

66,6

86,6

Тривога

64,4

86,6

95,5

Інверсія сну

26.6

42.2

64,4

Крики

26.6

44,4

66,6

Судомний синдром

22,22

53.3

84,6

Підвищена температура тіла

48,8

31.3

46,6

Тахікардія

45,4

81,5

85.2

Токсичне дихання

13 3

55,5

86,6

Геморагічні висипання

40

62.2

66,6

Пастоподібна тканина

17.7

33.3

41,5

Здуття живота

26.6

64,4

91,5

Асцит

-

4.4

8.8

Запах печінки

-

28.8

40,0

Симптом порожнього підребер'я

-

6.8

60,4

Анурія

-

_

31.1

Мелена

-

-

15,5

Набряк легень

-

-

13,5

У дітей старшого віку та дорослих симптоми, що свідчать про ураження ЦНС, включають психічну нестабільність, дратівливість та дезорієнтацію в часі та просторі. Старші діти можуть скаржитися на напади меланхолії, провали в пам'яті та порушення почерку. Подальше прогресування перелічених симптомів може супроводжуватися гострим психозом та маренням з руховим збудженням, маренням та галюцинаціями. На кінцевій стадії захворювання спостерігаються стан збудження та судоми.

Згідно з даними досліджень, у дітей перших місяців життя зміни в центральній нервовій системі характеризувалися появою таких симптомів, як тривога, крик, сонливість, тремтіння підборіддя, тоніко-клонічні судоми, а в запущених випадках відзначалося зниження сухожильних рефлексів, порушення свідомості, а часто й поява різних патологічних рефлексів (хоботок, симптом Бабинського, клонус стоп).

Характерний для злоякісної форми у дорослих «хлопаючий» тремор, якому багато авторів надають вирішального значення для діагностики насуваючої печінкової коми, у маленьких дітей не спостерігається. У них зазвичай спостерігаються мимовільні хаотичні посмикування пальців, рідше кистей. Багато з перелічених симптомів, що свідчать про ураження центральної нервової системи, з'являються ще до настання прекоматозного стану, але найчастіше і найповніше виражаються в коматозному періоді.

Блювання є характерним симптомом злоякісного гепатиту. Якщо блювання виникає в переджовтяничний період при легких формах вірусного гепатиту, то у пацієнтів зі злоякісною формою воно повторюється протягом усього захворювання. Крім того, у маленьких дітей постійно спостерігається часте зригування. На початку захворювання блювання зазвичай виникає після їжі, пиття або прийому ліків, потім з'являється спонтанно, часто набуваючи кольору кавової гущі. Кров у блювотних масах спостерігається лише у пацієнтів зі злоякісною формою. Цей симптом свідчить про наявність важких порушень у системі згортання крові. Домішка крові спочатку може бути незначною, темно-коричневе забарвлення спостерігається лише в окремих порціях блювотних мас, тому цей важливий симптом іноді не реєструється. При профузній шлунковій та кишковій кровотечі, яка зазвичай виникає на піку клінічних проявів злоякісної форми, блювання забарвлюється інтенсивніше та набуває темно-коричневого кольору. З'являється також темний дьогтеподібний кал. Серед дітей, яких ми спостерігали, повторне блювання спостерігалося у всіх, блювання з кров'ю у 77%, а дьогтеподібний кал (мелена) у 15%.

Крім того, відзначалися носові кровотечі, незначні крововиливи та навіть екхімози на шкірі шиї, тулуба та рідше на кінцівках.

Можуть спостерігатися крововиливи в слизову оболонку ротоглотки та маткові кровотечі. Геморагічний синдром має основу в різкому порушенні синтезу факторів згортання крові в печінці та токсичному ураженні кровоносних судин. Велике значення надається коагулопатії споживання (внутрішньосудинному згортанню крові), яка виникає на тлі підвищеної активності факторів прокоагуляції. Вважається, що процес коагулопатії здійснюється переважно тромбопластином, що вивільняється з некротичних гепатоцитів, та, можливо, впливом вірусу на ендотеліальні клітини та тромбоцити.

Геморагічний синдром можна вважати типовою ознакою злоякісної форми гепатиту В. Згідно з даними досліджень, геморагічні висипання на шкірі та видимих слизових оболонках були присутні у 66,6% пацієнтів, а під час морфологічного дослідження у всіх випадках із законним результатом виявлялися крововиливи у внутрішні органи: частіше – під плеврою, в епікарді, речовині мозку, легенях, печінці, шлунку та кишечнику, рідше – у нирках, селезінці, тимусі, іноді в надниркових залозах, підшлунковій залозі, серцевому м’язі та брижі.

Запах печінки (персиковий запах) також можна вважати патогномонічною ознакою злоякісної форми захворювання. Зазвичай він нагадує запах свіжої сирої печінки. Найкраще його виявляти по диханню пацієнта, але сеча, блювота та брудна білизна мають приблизно такий самий запах. Передбачається, що ця ознака викликана порушенням обміну метіоніну, внаслідок чого в крові накопичується метилмеркаптан, що утворює характерний запах. Поява запаху майже завжди свідчить про важке ураження печінки, але він зустрічається не у всіх випадках злоякісних форм гепатиту. Цей симптом спостерігається лише у третини пацієнтів.

Лихоманка зазвичай виникає в термінальному періоді злоякісних форм, але іноді з'являється в момент гострого зменшення розмірів печінки, що дозволяє нам думати про зв'язок між підвищенням температури тіла та розпадом паренхіми печінки. У пацієнтів зі злоякісною формою захворювання, яких ми спостерігали, лихоманка відзначалася у 46,6% випадків. Температура тіла сягала 40°C і вище. У термінальному періоді лихоманка була стійкою та не реагувала на жарознижуючі препарати. Можна вважати, що гіпертермія у цих пацієнтів була наслідком тяжкого ураження діенцефальної області з порушенням функції центру терморегуляції.

У деяких пацієнтів захворювання може протікати при нормальній температурі тіла. Іноді поява лихоманки пов'язана з нашаруванням інтеркурентного захворювання – гострого респіраторного захворювання, пневмонії тощо.

За своєю природою лихоманка при злоякісній формі не має специфічних ознак. Найчастіше температура тіла підвищується поступово або ступінчасто. Бувають випадки, коли вона швидко піднімається до високих значень.

Больовий синдром можна віднести до ранніх ознак розвитку злоякісної форми захворювання. Дорослі зазвичай скаржаться на тупий, ниючий біль у правому підребер'ї. Іноді виникають різкі болі, які в деяких випадках можуть нагадувати напад жовчнокам'яної хвороби або гострий апендицит. Про появу болю у маленьких дітей насамперед свідчить різке занепокоєння та періодичні крики, при спробі пальпації печінки виникає рухове неспокій і крик посилюється.

Причинами болю, найімовірніше, є некроз та аутолітичний розпад паренхіми печінки. Менш значним, очевидно, є пошкодження жовчних проток, капсули та підшлункової залози.

Різке зменшення розмірів печінки є однією з найхарактерніших ознак злоякісної форми, що розвивається. У померлих пацієнтів виявляється зменшення маси органу в 1,5-2 або навіть 3 рази. Важливо звертати увагу на швидкість зменшення розмірів печінки та її консистенцію. На найраніших стадіях захворювання печінка зазвичай ще збільшена, але її консистенція стає менш щільною, навіть тістоподібною. Потім починається швидке зменшення печінки, і його швидкість відображає динаміку розвитку масивного некрозу паренхіми печінки, її розпаду та аутолізу. У випадках гострої злоякісної форми розміри печінки зазвичай зменшуються досить швидко, буквально протягом 12-24 годин, при лункому перебігу захворювання - поступово, ривками, причому кожне наступне зменшення органу супроводжується наростанням симптомів інтоксикації. Іноді, при гострому перебігу захворювання, зменшення розмірів печінки відбувається не так швидко - протягом 2-3 днів; У деяких випадках, при блискавичному перебігу, виявити цей процес не вдається, оскільки вже при надходженні розміри печінки невеликі (її край пальпується біля реберної дуги та має тістоподібну консистенцію). Зменшення розмірів печінки зазвичай відзначається також у випадках печінкової коми при хронічному гепатиті. Цю обставину необхідно враховувати при діагностиці злоякісних форм.

Жовтяниця при злоякісній формі захворювання швидко наростає і досягає максимального вираження в коматозному періоді. Однак злоякісні форми також зустрічаються з відносно слабкою жовтяницею. Зазвичай це трапляється при фульмінантному перебігу захворювання, коли масивний некроз виникає в самому початковому, дожовтяничному періоді захворювання, але іноді слабка жовтяниця виникає і при підгострому перебігу злоякісних форм. Правда, у таких пацієнтів на самому початку захворювання жовтяниця яскраво виражена, потім, перед настанням коми, вона починає зменшуватися і може бути вже слабкою в коматозному періоді. У рідкісних випадках при злоякісних формах може відзначатися також рецидивуючий характер жовтяниці.

Оцінюючи жовтяницю як показник тяжкості перебігу, необхідно наголосити, що у дітей першого року життя середній вміст білірубіну в крові зі злоякісними формами достовірно нижчий, ніж у дітей старшого віку з подібними формами захворювання. Так, за нашими даними, у дітей раннього віку цей показник на піку злоякісної форми був у межах 137-222 мкмоль/л, тоді як у дітей старшого віку з тими ж формами він був вищим за 250 мкмоль/л.

Зміни з боку серцево-судинної системи спостерігаються у всіх пацієнтів зі злоякісною формою захворювання. Зазвичай вони характеризуються появою тахікардії та зниженням артеріального тиску – рідше систолічного, частіше діастолічного. У коматозному періоді може спостерігатися падіння серцево-судинної діяльності за типом колапсу. На піку клінічних проявів іноді спостерігається порушення пульсового ритму у вигляді екстрасистолії в поєднанні з тахікардією. Вважається, що передчасна поява другого тону внаслідок прискореного спорожнення серця («стукіт дятла») типова для злоякісних форм. Це явище з'являється в результаті грубих порушень скоротливого процесу в серцевому м'язі.

У міру прогресування злоякісної форми в термінальній стадії зміни в серцево-судинній системі часто супроводжуються симптомами серцево-легеневої недостатності, про що свідчить наростаюча блідість, ціаноз та набряк легень.

Зміни серцево-судинної системи у пацієнтів зі злоякісними формами, з одного боку, можна пояснити екстракардіальними впливами внаслідок ураження центральної нервової системи (середнього та довгастого мозку), а також вегетативної нервової системи; а з іншого боку, розвитком так званого гепатокардіального синдрому при печінковій недостатності внаслідок метаболічних порушень у міокарді (енергодинамічна серцева недостатність, спричинена порушеннями обміну АТФ).

Однак, незалежно від механізму ураження серцево-судинної системи, у практичному плані важливо знати, що поява тахікардії при вірусному гепатиті є прогностично несприятливою ознакою.

Електрокардіографічні зміни при злоякісній формі виражаються у сплощенні та зменшенні зубця Т, подовженні інтервалу QT, а часто й у зменшенні інтервалу ST.

Патологічні зміни в серці характеризуються розширенням його порожнин та грубими дистрофічними процесами в міокарді.

Зміни в дихальній системі у пацієнтів зі злоякісною формою включають задишку (токсичне шумне дихання); у міру поглиблення коматозного стану дихання стає переривчастим, подібним до Куссмауля або Чейна-Стокса. У термінальній стадії дихання може значно сповільнитися. З'являється набряк легень, який швидко прогресує. У таких пацієнтів вислуховується велика кількість різнокаліберних вологих хрипів, з рота та носа виділяється піниста рідина, іноді з домішкою крові (геморагічний набряк легень).

Для діагностики особливо важливо, що зміни в дихальній системі у пацієнтів зі злоякісною формою у вигляді токсичної задишки часто з'являються на найперших стадіях некрозу печінки.

Зміни в нирках спостерігаються у всіх пацієнтів зі злоякісною формою. Добова кількість виділеної сечі значно знижується вже на ранніх стадіях захворювання, що має діагностичне значення. Іноді, у міру прогресування процесу, може виникати анурія. У цих випадках захворювання зазвичай має поганий прогноз. І, навпаки, збільшення діурезу, особливо поліурія, можна вважати сприятливою прогностичною ознакою, своєрідною кризою, після якої починається поступове одужання.

Поряд зі зниженням діурезу, при злоякісній формі може спостерігатися помірне збільшення вмісту залишкового азоту з одночасним зниженням вмісту інуліну та креатиніну, прогресування гіпонатріємії та гіпокаліємії, зниження ниркового плазмотоку та особливо клубочкової фільтрації. Ці зміни можна інтерпретувати як гепаторенальний синдром. Велике значення в порушенні функціонального стану нирок надається гормональній регуляції, зокрема ренін-ангіотензин-альдостероновій системі. Згідно з даними досліджень, у пацієнтів зі злоякісною формою різко порушується синтез, розпад та інактивація деяких гормонів.

З боку кори надниркових залоз відзначається виражена промінералокортикоїдна спрямованість з ознаками гіперальдостеронізму. Накопичення альдостерону в крові призводить до затримки натрію та калію, що призводить до посилення реабсорбції води в нирках, що спричиняє її затримку в організмі. Клінічно це проявляється пастозністю тканин і навіть асцитом. Однак набряково-асцитичний синдром ми спостерігали виключно при підгострому перебігу злоякісної форми. У випадках з гострим перебігом захворювання також була різко виражена дисфункція нирок, але набряково-асцитичний синдром не виникав.

Слід припустити, що порушення функції нирок у пацієнтів зі злоякісними формами зумовлене багатьма факторами. Серед них важливе місце належить морфологічним змінам ниркової паренхіми, які, очевидно, викликані як імунопатологічними реакціями, ініційованими самим вірусом, так і токсичною дією багатьох продуктів порушеного метаболізму. Важливе значення мають також функціональні (переважно позаниркові) порушення, пов'язані з накопиченням альдостерону та гіпофізарного антидіуретичного гормону в крові. Важливу роль відіграють метаболічний ацидоз та порушення водно-електролітного балансу, а також швидко прогресуюча гіпопротеїнемія.

Таким чином, у пацієнтів зі злоякісною формою найбільш постійними клінічними симптомами є психомоторне збудження, багаторазове блювання з кров’ю, тахікардія, токсичне дихання, здуття живота, виражений геморагічний синдром, підвищення температури тіла та зниження діурезу. Важливо підкреслити, що такі симптоми, як блювання кавовою гущею, інверсія сну, судомний синдром, гіпертермія, тахікардія, токсичне дихання, запах печінки та зменшення розмірів печінки, спостерігаються лише при злоякісних формах захворювання. Слідом за цими симптомами або одночасно з ними виникає помутніння свідомості з характерною клінічною картиною печінкової коми.

Діагностика злоякісного гепатиту

Для ранньої діагностики злоякісної форми важливе значення мають швидкість розвитку жовтяниці та рівень білірубіну в сироватці крові. При злоякісній формі вміст білірубіну в крові зростає дуже швидко і досягає максимальних значень вже на 3-5-й день від початку жовтяниці. Особливе значення має швидке зростання рівня некон'югованого білірубіну в сироватці крові. В результаті співвідношення кількості вільного білірубіну до вмісту кон'югованої фракції наближається до одиниці, іноді буває більшим за одиницю, тоді як у пацієнтів з тяжкою формою без розвитку масивного некрозу печінки цей показник завжди менший за одиницю. Однак його значення має прогностичне значення лише у випадках високого вмісту загального білірубіну в сироватці крові; у цьому випадку необхідно враховувати тяжкість клінічної картини.

Злоякісна форма також характеризується білірубіново-ферментною дисоціацією – при високому вмісті білірубіну в сироватці крові відзначається зниження активності цитоплазматичних, мітохондріальних, лізосомальних та інших ферментів. Цей процес пов'язаний з розпадом паренхіми печінки, і тому, визначаючи активність ферментів з різною субклітинною локалізацією, можна встановити не тільки місце первинного пошкодження структури гепатоцитів, але й стадію, з якої порушення функцій клітин стають незворотними.

Згідно з даними досліджень, активність усіх цитоплазматичних, мітохондріальних та лізосомальних ферментів є найвищою на початку злоякісної форми захворювання, пізніше, у міру наростання симптомів інтоксикації та зменшення печінки, їх активність швидко знижується. Водночас динаміка зниження активності суттєво варіюється в групах ферментів, що відображає стан різних субклітинних структур. Суть цієї різниці полягає в тому, що активність лізосомальних ферментів особливо швидко падає зі зменшенням печінки та взагалі не визначається під час глибокої печінкової коми, тоді як активність мітохондріальних та цитоплазматичних ферментів знижується повільніше, і навіть безпосередньо перед смертю у сироватці крові визначається підвищена активність цих ферментів. Наші дані дозволяють вважати, що загибель гепатоцитів при злоякісних формах відбувається через виснаження ферментних систем лізосом, пізніше мітохондріальні ферментні системи повністю дезорганізовані, функціональна здатність цитоплазматичного матриксу зберігається найдовше.

Показники ліпідограми також є високоінформативними. У пацієнтів зі злоякісною формою різко знижується вміст бета-ліпопротеїнів, тригліцеридів, вільного та зв'язаного з ефірами холестерину. Знижується коефіцієнт естерифікації холестерину. Особливо показовими є бета-ліпопротеїни, вміст яких починає знижуватися вже на самих ранніх стадіях масивного некрозу печінки, коли клінічні прояви та нормальні біохімічні показники ще не вказують на особливу тяжкість ураження печінки.

Зміни в периферичній крові можуть мати допоміжне значення для діагностики злоякісного гепатиту. При злоякісних формах помірна мікроцитарна анемія часто спостерігається вже на ранніх стадіях, а також спостерігається чітка тенденція до зниження кількості гемоглобіну та тромбоцитів. Лейкоцитоз частіше спостерігається в лейкоцитах, більш виражений у прекоматозному періоді; характерні нейтрофілія зі зсувом до паличкоядерних клітин (іноді до молодих форм та мієлоцитів), лімфопенія та еозинопенія; ШОЕ зазвичай знижена.

Для ранньої діагностики злоякісних форм важливим також є виявлення антитіл проти поверхневого антигену – анти-HBs – у вільному кровообігу. Згідно з даними досліджень, анти-HBs часто виявлялися вже на ранніх стадіях злоякісних форм, тоді як при доброякісному перебігу захворювання вони виявлялися не раніше ніж через 2-3 місяці після початку гепатиту.

trusted-source[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лікування злоякісних форм вірусного гепатиту та печінкової коми

Пацієнтів з фульмінантним гепатитом та печінковою комою слід лікувати у відділенні інтенсивної терапії інфекційної клініки або у спеціалізованому гепатологічному центрі.

Вміст білка в раціоні пацієнтів значно обмежують до 0,5 г/кг на добу, з подальшим збільшенням до 1,5 г/кг у міру покращення стану. З розвитком печінкової коми білки та жири повністю виключають з раціону. Після виходу пацієнта з коматозного стану вміст білка в добовому раціоні поступово збільшують до 20 г, а потім до 40-50 г, переважно за рахунок молочних продуктів. Енергетична цінність добового раціону становить 900-1200 ккал. Рекомендуються фруктові та овочеві соки, відвар шипшини, киселі, желе, мед, слизові супи, проціджений сир, несолоне масло. Годувати хворого слід кожні 2 години; їжа дається у процідженому вигляді.

Для забезпечення енергетичних потреб організму під час коми проводиться парентеральне введення 10% розчину глюкози. Якщо акт ковтання збережено, пацієнту призначають 20-40% розчин глюкози, фруктові та овочеві соки для пиття.

Для ентерального харчування використовуються склади, що містять аргінін, пуринові нуклеотиди, омега-3 жирні кислоти. Ентеральне харчування допомагає підтримувати захисний бар'єр слизової оболонки кишечника, що запобігає транслокації патогенних мікробів у судинне русло.

Проводиться деконтамінація кишечника. З цією метою пацієнтам ставлять високі очисні клізми, повторно промивають шлунок, а також призначають ентеральні антибактеріальні препарати: напівсинтетичні пеніциліни, аміноглікозиди, метронідазол тощо. Деконтамінація кишечника у пацієнтів з фульмінантним гепатитом знижує частоту інфекційних ускладнень до 20%.

Етіотропної терапії фульмінантного вірусного гепатиту не існує. Застосування рекомбінантних препаратів інтерферону-альфа в імунопатогенезі гострого субмасивного та масивного некрозу печінки є неефективним.

Детоксикація є першочерговим завданням у лікуванні пацієнтів з печінковою енцефалопатією та комою. У цьому випадку поєднується парентеральне введення низькоконцентрованих розчинів глюкози та полііонних кристалоїдних розчинів. Ефективними є комбінації гемодезу, розчину глюкози та полііонних кристалоїдних розчинів. Враховуючи порушення мікроциркуляції, що розвиваються під час гострого масивного некрозу печінки, які створюють умови для розвитку еритроцитарного "сладжу", подальшого дисемінованого тромбозу та посилення аутолізу, до терапії пацієнтів з печінковою комою додається введення розчину низькомолекулярного декстрану - реоподиглюцину. За даними А.А. Михайленка та В.І. Покровського (1997), включення реоподиглюцину до програми лікування пацієнтів з печінковою комою сприяло виходу з коми у 4 з 5 лікованих пацієнтів, порівняно з 3 з 14, які не отримували цей препарат.

Боротьба з набряком мозку здійснюється за допомогою внутрішньовенного введення 20% розчину манітолу – його введення пацієнтам з печінковою комою збільшило частку пацієнтів, що вижили, з 5,9 до 47,1%.

Враховуючи порушення водно-електролітного балансу при фульмінантному дефіциті, необхідно контролювати рівень калію та коригувати гіпокаліємію.

Важливо пам'ятати, що інфузійна терапія у пацієнтів зі злоякісним гепатитом повинна проводитися з суворим контролем діурезу, оскільки надмірне введення рідини стає однією з причин набряку мозку, що виникає при коматогенній печінковій недостатності.

Через зниження детоксикаційної функції печінки, її необхідно компенсувати медикаментозно. Одним з них є вітчизняний препарат Реамберин. Це інфузійний препарат четвертого покоління – збалансований ізотонічний детоксикуючий інфузійний розчин на основі бурштинової кислоти. Він має антигіпоксичну та антиоксидантну дію. Реамберин активує антиоксидантну ферментну систему та пригнічує процеси перекисного окислення ліпідів в ішемізованих органах, надаючи мембраностабілізуючу дію на клітини мозку, печінки та нирок; крім того, він має помірну сечогінну дію.

Одним із суперечливих аспектів інтенсивної терапії в коматозних станах є застосування глюкокортикоїдів. З моменту публікації роботи Х. Дуччі та К. Катца в 1952 році призначення глюкокортикоїдів при коматогенній печінковій недостатності стало обов'язковим. Багато дослідників відзначають високий ризик розвитку побічних ефектів глюкокортикоїдів - стимуляцію катаболізму білків зі зростанням азотемії, розвиток септичних ускладнень та виразок шлунково-кишкового тракту.

К. Майєр (2000) вважає, що глюкокортикоїди протипоказані при фульмінантному гепатиті.

Згідно з клінічними спостереженнями, у педіатричній практиці призначення глюкокортикоїдів пацієнтам зі злоякісним вірусним гепатитом, особливо до розвитку коми, дає позитивний результат і сприяє виживанню пацієнтів. Доцільно проводити короткий (7-10-денний) курс гормональної терапії, при цьому максимальну дозу глюкокортикоїдів призначають на 1-2-й день, а потім протягом 4-7 днів значно знижують дозу препарату.

Враховуючи патогенетичну роль протеолітичних ферментів у розвитку аутолізу при фульмінантному гепатиті, до терапії злоякісних форм вірусного гепатиту включають інгібітори протеолізу: апротинін (трасилол, гордокс, контрикал) у режимі дозування, що відповідає віку.

Одним із методів лікування печінкової коми є анестезіологічний захист центральної нервової системи, заснований на застосуванні оксибутирату натрію. Цей препарат не тільки знімає психомоторне збудження, але й уповільнює швидкість прогресування коматозного стану. Основою анестезіологічного захисту центральної нервової системи, ймовірно, є розрив анестетиком замкненого кола патологічної імпульсації від центру до периферії, що розвивається при коматогенній печінковій недостатності.

У коматозних станах гемостаз коригують за допомогою гепарину, фібриногену, амінокапронової кислоти та переливання свіжозамороженої плазми. Механізм терапевтичної дії плазми пов'язаний з детоксикуючим ефектом, корекцією дефіциту білків плазми, що сприяє забезпеченню транспорту, онкотичної функції крові та нормалізації обмінних процесів. Також можуть бути використані концентровані розчини альбуміну та протеїну (комплексу всіх білкових фракцій плазми). За своїм гемодинамічним ефектом вони перевершують нативну плазму, що робить їх використання кращим при корекції гемодинамічних порушень, набряку головного мозку та легень.

Для лікування пацієнтів з фульмінантною печінковою недостатністю використовуються методи екстракорпоральної детоксикації, такі як діаліз та сорбентна гемоперфузія (гемосорбція). Ці методи значно зменшують прояви енцефалопатії при хронічних захворюваннях печінки, але вони неефективні у пацієнтів з фульмінантним гепатитом.

Застосування плазмаферезу високого об'єму із заміщенням 1 л/год плазми протягом 3 днів покращує гемодинамічні параметри та мозковий кровотік, зменшує прояви енцефалопатії, рівень білірубіну в сироватці крові та нормалізує протромбіновий час у пацієнтів з фульмінантною печінковою недостатністю. Однак зниження смертності не спостерігається.

Штучна печінка при злоякісному гепатиті

Клітини гепатобластоми людини та гепатоцити свині використовуються як штучні печінки. Плазму або кров пацієнта з фульмінантною печінковою недостатністю пропускають через мережу тонких, проникних капілярних трубок, розміщених у камері, що містить культуру гепатоцитів. Мета використання штучної печінки — створити умови для відновлення функції печінки пацієнта або її заміни в рамках підготовки до трансплантації донорського органу.

Використання штучної печінки почалося лише нещодавно, і багато технічних аспектів і параметрів потребують опрацювання. Повідомляється, що при використанні системи зі свинячими гепатоцитами у пацієнтів з фульмінантною печінковою недостатністю відзначається зниження внутрішньочерепного тиску та стадія енцефалопатії.

Залишається з'ясувати, чи можливо відновити функцію печінки пацієнта за допомогою штучної печінки, чи це буде лише паліативний метод виграти час для підготовки та проведення трансплантації печінки.

trusted-source[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Трансплантація печінки при фульмінантному гепатиті

Трансплантація печінки проводиться пацієнтам з фульмінантним гепатитом з розвитком коми, які не реагують на терапевтичне лікування. Метою трансплантації є тимчасове заміщення функцій печінки пацієнта в період відновлення та регенерації органу.

Першу операцію з трансплантації печінки провів Т. Штарцль у 1963 році. Наразі трансплантації печінки регулярно проводяться в багатьох спеціалізованих медичних центрах за кордоном та в нашій країні.

Майже у всіх випадках мова йде про ортотопічну трансплантацію, тобто пересадку донорської печінки на місце видаленої печінки реципієнта.

Гетеротопічна трансплантація печінки, при якій донорська печінка розміщується в лівій клубовій ямці як додатковий орган, наразі використовується лише в деяких центрах для лікування фульмінантної печінкової недостатності.

Розроблено показання до трансплантації печінки, протипоказання, критерії терміновості операції та критерії відбору донорів для донорства печінки. Після завершення операції з трансплантації печінки пацієнт госпіталізується до палати хірургічного трансплантаційного відділення, де середня тривалість перебування в неускладненому післяопераційному періоді становить 3 тижні. Після виписки з хірургічного відділення пацієнт переводиться під амбулаторне спостереження терапевта-гепатолога.

Основою терапії в післятрансплантаційному періоді є адекватна імуносупресія, яка запобігає відторгненню пересадженої печінки.

За даними С. В. Готьє та ін. (2007), з моменту першої трансплантації печінки в Росії (14 лютого 1990 р.) було проведено понад 200 таких операцій, зокрема 123 дітям віком від 6 місяців до 17 років. Кілька операцій з трансплантації печінки було проведено в екстреному порядку у пацієнтів з фульмінантним вірусним гепатитом. Автори відзначають високий рівень виживання пацієнтів після трансплантації печінки, який досягає 96,8%.

Слід наголосити, що трансплантація печінки – це технічно складне обширне хірургічне втручання, яке є єдиною реальною можливістю порятунку життя пацієнта з фульмінантною печінковою недостатністю за відсутності реакції організму пацієнта на терапевтичні заходи.

Використання гепатопротекторних препаратів, що містять фосфоліпіди, у комплексному лікуванні пацієнтів зі злоякісним вірусним гепатитом видається перспективним. Необхідно, щоб ці препарати мали високу біодоступність, тобто були виготовлені з використанням нанотехнологій. Прикладом такого препарату є нанофосфоліп, створений у лабораторії наномедиків Науково-дослідного інституту біомедичної хімії імені В.Н. Ореховича. У нанофосфоліпі молекули фосфоліпідів знаходяться в найдрібніших гранулах розміром 20 нм, тоді як усі існуючі аналоги препарату (наприклад, Ессенціале) складаються з макророзмірних частинок, які на кілька порядків більші. Можна вважати патогенетично обґрунтованим використання нанофосфоліпу як «мембранного клею» для зміцнення клітинних мембран та запобігання ендотоксемії на клітинному рівні при фульмінантному гепатиті.


Відмова від відповідальності щодо перекладу: Мова оригіналу цієї статті – російська. Для зручності користувачів порталу iLive, які не володіють російською мовою, ця стаття була перекладена поточною мовою, але поки що не перевірена нативним носієм мови (native speaker), який має для цього необхідну кваліфікацію. У зв'язку з цим попереджаємо, що переклад цієї статті може бути некоректним, може містити лексичні, синтаксичні та граматичні помилки.

Портал ua.iliveok.com – інформаційний ресурс. Ми не надаємо медичних консультацій, діагностики або лікування, не займаємося продажем будь-яких товарів або наданням послуг. Будь-яка інформація, що міститься на цьому сайті, не є офертою або запрошенням до будь-яких дій.
Інформація, опублікована на порталі, призначена лише для ознайомлення та не повинна використовуватись без консультації з кваліфікованим спеціалістом. Адміністрація сайту не несе відповідальності за можливі наслідки використання інформації, представленої на цьому ресурсі.
Уважно ознайомтесь з правилами та політикою сайту.
Ви можете зв'язатися з нами, зателефонувавши: +972 555 072 072, написавши: contact@web2health.com або заповнивши форму!

Copyright © 2011 - 2025 ua.iliveok.com. Усі права захищені.