Генетичні та метаболічні аспекти патогенезу остеоартрозу

Роль механічних факторів у патогенезі остеоартриту незаперечна, але є переконливі докази того, що деякі форми остеоартриту успадковуються за законами Менделя. Спадкові остеоартропатії можна розділити на:

• первинний генералізований остеоартрит (ПГАО),
• кристалоасоційовані артропатії,
• передчасний остеоартрит, спричинений спадковою остеохондродисплазією.

У 1803 році В. Геберден описав «злегка щільні вузли, розміром з невелику горошину» на тильній поверхні дистальних міжфалангових суглобів кистей. Цей симптом, на думку автора, відрізняє остеоартрит від інших захворювань суглобів, зокрема подагри. Дж. Хаягарт (1805) розширив клінічний опис вузлів Гебердена, відзначивши їх часту асоціацію з артрозом інших локалізацій. Пізніше Бушар описав подібні вузли на тильній поверхні проксимальних міжфалангових суглобів кистей. Використовуючи термін «вузли Гебердена та Бушара», В. Осьєр розрізняв «гіпертрофічний артрит» та «деформуючий артрит» (1909). У 1953 році Р. М. Штехер та Х. Герш виявили поширеність вузлів Гебердена серед членів сім'ї та дійшли висновку, що вони успадковуються аутосомно-домінантним типом. Подальші дослідження, проведені після відкриття Р. М. Штехером та Х. Гершем, виявили асоціацію вузлів Гебердена та Бушара з дегенеративними ураженнями інших суглобів. Ґрунтуючись на даних клінічного обстеження та HLA-типування, Дж. С. Лоуренс (1977), Дж. С. Лоуренс та ін. (1983) припустили наявність полігенного успадкування, а не дефект одного гена.

Фенотипічний спектр спадкового остеоартриту широко варіюється від легких форм, які стають клінічно помітними лише в пізньому дорослому віці, до дуже важких форм, що проявляються в дитинстві. Традиційно всі ці форми класифікувалися як вторинний остеоартрит. Зараз відомо, що деякі з цих фенотипів спричинені мутаціями в генах, що кодують макромолекули позаклітинного матеріалу суглобового хряща, які порушують цілісність хрящової матриці та регуляцію проліферації хондроцитів та експресії генів. Ці спадкові захворювання представляють окрему підгрупу остеоартриту, яка відрізняється від вторинного остеоартриту.

Відмінності між спадковим та вторинним остеоартритом (за даними Williams CJ та Jimenez SA, 1999)

	Спадковий остеоартрит	Вторинний остеоартрит
Етіологія	Мутація генів, що експресуються в суглобовому хрящі	Різні спадкові та набуті захворювання
Патогенез	Пошкодження структурних або функціональних компонентів суглобового хряща	Вторинні прояви захворювання, яке не завжди вражає лише суглобовий хрящ
Лікування	Генна терапія може бути можливою для виправлення генного дефекту	Лікування основного захворювання

Хондродисплазія/остеохондродисплазія – це група клінічно гетерогенних захворювань, що характеризуються порушеннями росту та розвитку суглобового хряща та ростової пластинки. Деякі ХХ/ОКР призводять до раннього розвитку остеоартриту, клінічно характеризується важким перебігом. Серед них можна виділити такі захворювання:

• спондилоепіфізарна дисплазія (СЕД),
• Синдром Стіклера,
• дисплазія Кністи,
• множинна епіфізарна дисплазія (MED),
• метафізарна хондродисплазія (МХД),
• деякі ото-спондило-мета-епіфізарні дисплазії (OSMED).

Спадкові дисплазії, що характеризуються раннім початком остеоартриту (за даними Williams CJ та Jimenez SA, 1999)

Захворювання	Локус	Тип успадкування	Мутований ген	Тип мутації
Ранній остеоартрит з пізнім початком СЕД (ОАР)*	12q13.1-q13.2	ПЕКЛО	КОЛОНКА 2 А,	Заміна, вставка, делеція основ
Синдром Стіклера (STL1)	12q13.1-q13.2	ПЕКЛО	COL2A1	Заміна основи, вставка
Синдром Стіклера (STL2)	6р21.3	ПЕКЛО	КОЛА	Вставка, видалення
Синдром Стіклера	1п21	ПЕКЛО	КОЛА	Заміна основи
Синдром Вагнера	12q13.1-q13.2	ПЕКЛО	КОУА,	Заміна основи
ОСМЕД	6р21.3	Доповнена реальність	КОЛА	Заміна основи
Синдром Маршалла	1п21	ПЕКЛО	КОЛА	Вставка
Дисплазія Кністи	12q13.1-q13.2	ПЕКЛО	КОЛА	Вставка, видалення
M3fl(EDM1)	19р13.1	ПЕКЛО	КОМП	Заміна основи
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	ПЕКЛО	КОЛА	Вставка
МКДС	6q21-q22.3	ПЕКЛО	КОЛА	Заміна, видалення основи
МКДЖ Янсен	Зр21.2-р21.3	ПЕКЛО	ПТХР,	Заміна основи

*У дужках наведено локусні символи; AD – аутосомно-домінантний; AR – аутосомно-рецесивний.

Спондилоепіфізарна дисплазія

Спондилоепіфізарні дисплазії (СЕД) включають гетерогенну групу захворювань з аутосомно-домінантним типом успадкування, що характеризуються аномальним розвитком осьового скелета та тяжкими змінами епіфізів довгих трубчастих кісток, що часто спричиняють карликовість. СЕД часто має важкий клінічний перебіг, що супроводжується вкороченням тіла та, меншою мірою, кінцівок.

У формах СДС, що проявляються у пізньому віці, фенотип часто мало змінюється і може не проявлятися клінічно до підліткового віку, коли розвивається тяжкий остеоартроз. Деформація поперекового відділу хребта може проявлятися звуженням міжхребцевих дисків, платіспондиліозом та незначним кіфосколіозом. Також виявляються аномалії епіфізів у периферичних суглобах та ранні дегенеративні зміни в них. Найбільш постійною ознакою ураження периферичних суглобів є сплощення суглобових поверхонь гомілковостопного та колінного суглобів, а також сплощення міжмищелкової борозни стегнової кістки. Аномалії головки та шийки стегнової кістки часто виявляються з розвитком остеоартрозу кульшового суглоба, проявляючись у підлітковому віці.

Оскільки колаген II типу є основним компонентом позаклітинного матеріалу гіалінового хряща, було висловлено припущення, що ген, який його кодує, COL1A, є причиною синдрому дендритного синдрому (ЕДС). Перший опис генетичного зв'язку між фенотипом раннього остеоартриту, пов'язаного з пізнім початком ЕДС, та геном проколагену II типу, COL2A _, датується 1989 та 1990 роками. Перше повідомлення про мутацію COL2A _у родичів з раннім остеоартритом, пов'язаним з пізнім початком ЕДС, стосувалося заміни основ Arg519>Cys. На сьогоднішній день виявлено ще чотири родини з подібними мутаціями. У членів іншої родини з раннім остеоартритом та легким ЕДС було виявлено заміну основ Arg75>Cys, хоча фенотип ЕДС у членів цієї родини не схожий на фенотип родини із заміною аргініну на цистеїн у положенні 519. Інші мутації COL2A Gly976>Ser, Gly493>Ser також були виявлені у членів родин з ЕДС. Дж. Спрангер та ін. (1994) використовували термін «колагенопатія 11 типу» для опису спадкових захворювань хрящової тканини з первинною мутацією в гені проколагену II типу COL1A.

Класична форма синдрому Стіклера

Вперше його було описано в 1965 році Г. Б. Стіклером та його колегами, які назвали його спадковою артроофтальмопатією. Синдром, описаний Г. Б. Стіклером, характеризувався порушенням зору та тяжким дегенеративним захворюванням суглобів, яке зазвичай розвивається на третьому або четвертому десятилітті життя. Це аутосомно-домінантне захворювання з частотою приблизно 1 на 10 000 живонароджених. Клінічна картина включає міопію, прогресуючу глухоту, розщеплення піднебіння, гіпоплазію нижньої щелепи (аномалія П'єра-Робена) та гіпоплазію епіфізів. У неонатальному періоді рентгенограми пацієнтів із синдромом Стіклера виявляють збільшені епіфізи, переважно проксимальний відділ стегнової кістки та дистальний відділ великогомілкової кістки. Під час росту розвивається епіфізарна дисплазія, яка проявляється нерегулярною осифікацією епіфізів та подальшими дегенеративними змінами.

Оскільки COL ₂ A експресується в суглобовому хрящі та склоподібному тілі очного яблука, виникнення синдрому Стіклера було пов'язане з патологією цього гена. Однак дослідження кількох сімей із синдромом Стіклера показало, що не у всіх сім'ях є захворювання, пов'язане з COL ₂ A. Ця форма захворювання називається синдромом Стіклера I типу (локусний символ STL1).

Спектр клінічних проявів синдрому Стіклера дуже різниться, і на сьогоднішній день виявлено кілька фенотипів. Серед них синдром Вагнера, який характеризується переважанням ураження очного яблука; остеоартрит при синдромі Вагнера практично ніколи не розвивається, хоча у пацієнтів була виявлена мутація гена COL ₂ A (заміна основ Gly67>Asp). Залишається незрозумілим, чому така мутація COL порушує лише функцію склоподібного тіла і не впливає на гіаліновий хрящ.

Іншою формою синдрому Стіклера є так званий голландський варіант; він характеризується всіма класичними проявами синдрому, за винятком порушення зору. Х.Г. Бруннер та ін. (1994) показали, що голландський фенотип синдрому Стіклера пов'язаний з мутацією в гені COL,,A2 _: домінантною мутацією є делеція 54 пар основ, за якою йде делеція екзона. М. Сірко-Осадса та ін. (1998) повідомили про іншу родину, не пов'язану з тією, що описана попередніми авторами, з подібним фенотипом та мутацією в гені COL,,A2 ₍ делеція 27 пар основ), що підтверджує дані Х.Г. Бруннера та ін. (1994). Цей варіант називається синдромом Стіклера II типу (символ локусу STL1).

Нещодавно у членів родини з патологією склоподібного тіла та сітківки було виявлено третій локус синдрому Стіклера, який фенотипічно суттєво відрізняється від змін, що спостерігаються в «класичному» варіанті синдрому. У членів цієї родини було виявлено мутацію в гені COL2A| (заміна основ Gly97>Val). Звичайно, для підтвердження висновків А. Дж. Річардса та ін. необхідні нові описи випадків цього фено- та генотипу синдрому Стіклера.

Нозологічний зв'язок між синдромом Маршалла та класичним варіантом синдрому Стіклера обговорюється вже давно. Зараз синдром Маршалла класифікується як окремий фенотип головним чином через більш виражену деформацію лицьового скелета, хоча ураження периферичних суглобів подібне до такого при синдромі Стіклера I типу. При синдромі Маршалла остеоартрит колінних суглобів та попереково-крижового відділу хребта починається після 30 років. Причиною синдрому є мутація в гені колагену IX типу COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

ОСМЕД

Цей фенотип був описаний у голландській родині, в якій дегенеративні зміни в суглобах, що нагадують остеоартроз, з'явилися в підлітковому віці та вражали переважно кульшові, колінні, ліктьові та плечові суглоби; також були виявлені своєрідні риси обличчя, посилений поперековий лордоз, збільшені міжфалангові суглоби та втрата слуху, але жодних зорових аномалій не виявлено (Vikkula M. et al., 1995). Дослідники виявили мутацію в гені, що кодує _α2 -ланцюг колагену II типу COL,, _A2.

Дисплазія Кністи

Характеризується вкороченням тулуба та кінцівок, сплощенням обличчя та перенісся, екзофтальмом та тяжкими аномаліями суглобів. У пацієнтів із синдромом Кніста суглоби, зазвичай великі від народження, продовжують збільшуватися в дитинстві та ранньому підлітковому віці. У них також часто спостерігається міопія, втрата слуху, розщеплення піднебіння та клишоногість; у більшості пацієнтів рано розвиваються тяжкі дегенеративні зміни, особливо виражені в колінних та кульшових суглобах. Рентгенограми хребта виявляють сплощення та значне видовження тіл хребців та платіспондилозу. Довгі трубчасті кістки деформовані гантелеподібно, а окостеніння епіфізів відбувається повільно. У суглобах кистей епіфізи сплощені, а суглобові щілини звужені. Суглобовий хрящ м'який, його еластичність знижена; гістологічно в ньому виявляються великі кісти (симптом «швейцарського сиру»). Синдром Кніста зумовлений мутацією в гені проколагену II типу COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Множинна епіфізарна дисплазія (MED)

Гетерогенна група захворювань, що характеризуються аномальним розвитком ростових пластинок довгих трубчастих кісток, а також раннім (що проявляється в дитинстві) тяжким остеоартрозом, що вражає як осьові, так і периферичні суглоби (найчастіше колінні, кульшові, плечові та кистьові). Клінічно МЕД проявляється болем та скутістю в суглобах, змінами ходи. У пацієнтів з МЕД також спостерігаються мінімальні зміни в хребті (різний ступінь сплощення тіл хребців), іноді хребет залишається неушкодженим. Характерним є також низький зріст пацієнтів, хоча карликовість розвивається рідко. Орган зору не уражається. МЕД включають кілька варіантів, наприклад, фенотип Фербенкса та Ріббінга.

МЕД успадковуються за аутосомно-домінантним типом з різним ступенем пенетрантності. Оскільки відмінною рисою МЕД є аномалія епіфізарної пластинки росту, було висловлено припущення, що ці дисплазії спричинені дефектом генів, що кодують макромолекули хряща пластинки росту. Виявилося, що принаймні три локуси пов'язані з фенотипом МЕД. Дослідження Е. Дж. Вівера та ін. (1993), Дж. Т. Хехта та ін. (1992) виключили гени колагену II та VI типів, основного білка протеогліканів та сполучного білка хряща зі списку «винуватців» МЕД. Дж. Т. Хехт та ін. (1993), Р. Оельманн та ін. (1994) виявили зв'язок між МЕД, а також клінічно пов'язаним синдромом псевдоахондроплазії та перицентромерною ділянкою хромосоми 19. Подальші дослідження виявили мутацію в гені, що кодує олігомерний матриксний білок хряща (OMMP), у трьох пацієнтів з МЕД (символ локусу EDM1). Оскільки всі три мутації відбулися в області гена, що кодує кальцій-зв'язуючий домен OMMP, ймовірно, що кальцій-зв'язуюча функція цього білка є важливою для нормального розвитку хряща ростової пластинки.

М. Д. Бріггс та ін. (1994) повідомили про голландську родину з фенотипом MED, пов'язаним з ділянкою хромосоми 1, що містить один з генів колагену IX типу, COL1A1 (символ локусу EDM _{2). Примітно, що знайдена мутація стала першим доказом ролі колагену IX типу, локалізованого на поверхні фібрил колагену II, у підтримці цілісності гіалінового хряща. М. Дір та ін. (1995) показали, що фенотип Фербенкса не був генетично пов'язаний ні з локусом EDM, ні з локусом EDM2}, що підтверджує гетерогенність MED.

Метафізарна хондродисплазія (МХД)

Гетерогенна (описано понад 150 типів) група спадкових захворювань гіалінового хряща, які клінічно проявляються як ранній остеоартроз. Хронічні захворювання кісток (ХЗХ) характеризуються змінами в метафізах кісток. Клінічно вони проявляються як низький зріст, укорочені кінцівки, викривлені гомілки та «качина» хода. У пацієнтів з ХЗХ також спостерігаються ознаки ураження інших систем (наприклад, імунної та травної систем). Спостерігається дезорганізація хряща ростової пластинки, яка гістологічно проявляється у вигляді скупчень проліферованих та гіпертрофованих хондроцитів, оточених потовщеними перегородками та дезорганізованим матриксом, а також проникненням некальцифікованого хряща в субхондральну кістку.

Синдроми Янсена, Шміда та Маккусіка є найбільш вивченими МКС. Вони схожі за ознаками скелетних аномалій, але відрізняються за тяжкістю (синдром Янсена-синдром Маккусіка-синдром Шміда). Найпоширенішим є синдром Шміда (символ локусу MCDS), який успадковується за аутосомно-домінантним типом. Рентгенологічно синдром проявляється coxa vara, вкороченням та викривленням трубчастих кісток, чашоподібною деформацією метафізів (більш вираженою в проксимальній, ніж у дистальній частині стегнової кістки). Найбільш виражені зміни спостерігаються в зоні росту довгих трубчастих кісток.

У пацієнтів із синдромом Шміда описано щонайменше 17 різних типів мутацій гена колагену X. Колаген X експресується в гіпертрофованих хондроцитах ростових зон і може бути задіяний у процесах осифікації. Таким чином, мутація в гені колагену X COb2A1 є найімовірнішою причиною синдрому Шміда.

У дітей із синдромом Янсена спостерігається гіперкальціємія, підвищений рівень фосфатів у сечі та знижений рівень паратиреоїдного гормону (ПТГ) та пептиду, пов'язаного з ПТ. Аномалія останнього, ймовірно, відповідає за розвиток синдрому Янсена. У 1994 році А.С. Карапліс та співавтори опублікували результати оригінального дослідження. Після порушення роботи гена, що кодує пептид, пов'язаний з ПТГ, в ембріональних стовбурових клітинах мишей, миші з дефіцитом цього алеля померли одразу після народження. У них була виявлена аномалія розвитку субхондральної кістки, порушення росту хряща та зниження проліферації хондроцитів. У 1995 році Е. Скіпані та співавтори повідомили про гетерозиготну мутацію в гені рецептора ПТГ у пацієнта із синдромом Янсена. Мутація полягала в заміні основи Gys223>Arg, що призвело до накопичення цАМФ; Це означає, що амінокислота гістидин у положенні 223 відіграє вирішальну роль у передачі сигналу. Пізніше Е. Скіпані та ін. (1996) повідомили про трьох інших пацієнтів із синдромом Янсена, двоє з яких мали подібну мутацію, а третій мав заміщення TrА10>Рrо.

Первинний генералізований остеоартрит

Найпоширенішою спадковою формою остеоартриту є первинний генералізований остеоартрит (ПГОА), який вперше був описаний як окрема нозологія Дж. Х. Келлгреном та Р. Муром у 1952 році. Клінічно первинний генералізований остеоартрит характеризується появою вузликів Бушара та Гебердена, поліартикулярними ураженнями. Первинний генералізований остеоартрит характеризується раннім початком проявів остеоартриту та його швидким прогресуванням. Рентгенологічно первинний генералізований остеоартрит не відрізняється від неспадкового остеоартриту. Незважаючи на те, що питання етіопатогенезу первинного генералізованого остеоартриту досі дискутується, дослідження демонструють важливу роль спадкової схильності у виникненні та прогресуванні первинного генералізованого остеоартриту.

Так, Дж. Х. Келлгрен та ін. (1963) виявили вузли Бушаре-Гебердена у 36% родичів чоловічої статі та 49% родичів жіночої статі, тоді як у загальній популяції ці показники становили 17 та 26% відповідно. У осіб з первинним генералізованим остеоартритом частіше виявляються гаплотип HLA A1B8 та ізоформа MZ α1-антитрипсину. У класичному дослідженні за участю близнюків Т. Д. Спектор та ін. (1996) провели рентгенографію колінних суглобів та суглобів кисті у 130 монозиготних та 120 різнояйцевих близнючок жіночої статі на предмет змін, характерних для остеоартриту. Виявилося, що конкордантність рентгенологічних ознак остеоартриту всіх локалізацій була в 2 рази вищою у монозиготних близнюків порівняно з різнояйцевими, а внесок генетичних факторів коливався від 40 до 70%. Дослідження вузлового остеоартриту, проведене Г. Д. Райтом та ін. (1997) продемонстрували ранній початок захворювання, високий перебіг та негативну кореляцію між віком початку захворювання у пацієнтів та віком зачаття їхніх батьків.

Серед кристалоасоційованих артропатій сімейною схильністю є відкладення кристалів сечової кислоти та кристалів, що містять кальцій, у порожнині суглоба.

Спадкові кристалоасоційовані артропатії (за даними Williams CJ та Jimenez SA, 1999)

Захворювання	Локус	Тип успадкування	Мутований ген	Тип мутації
Подагра (ГПРТ)*	Xq27	Х-зчеплений	HPRT1	Заміна, видалення основи
Подагра (ПРПС)	Xq22-q24	Х-зчеплений	ПРПС1	Заміна основи
Первинна пірофосфатна артропатія (CCAL1)	5р15.1-р15.2	ПЕКЛО	?	?
Пірофосфатна артропатія раннього початку, пов'язана з 0A (CCAL2)	8-й квартал	ПЕКЛО	?	?

*У дужках наведено локусні символи; AD – аутосомно-домінантний.

У 1958 році Д. Зінтанн С. Сітадж представили клінічні описи патології, яку вони назвали «хондрокальциноз», у 27 пацієнтів. Більшість пацієнтів належали до п'яти сімей, що вказує на спадковий компонент в етіопатогенезі захворювання. Пізніше Д. Маккарті та Дж. Л. Холландер (1961) повідомили про двох пацієнтів, у яких підозрювали подагру з відкладенням кристалів нонуратів у порожнині суглоба. Рентгенологічне дослідження виявило патологічну кальцифікацію гіалінового хряща багатьох суглобів.

Рентгенографічно хвороба відкладення кристалів дигідрату пірофосфату кальцію, або пірофосфатна артропатія, нагадує спорадичний остеоартроз, але частіше вражає суглоби, нетипові для поширених форм остеоартрозу (наприклад, п'ястно-фалангові, скафорадіальні, пателофеморальні колінні суглоби). При пірофосфатній артропатії частіше утворюються субхондральні кістки. Хоча в більшості випадків хондрокальциноз виникає до прояву вторинного остеоартрозу, у деяких осіб захворювання може починатися як ідіопатичний остеоартроз, що супроводжується порушеннями обміну речовин (гемохроматоз, гіперпаратиреоз, гіпомагніємія тощо).

Найімовірніше, структурні зміни в позаклітинному матриксі суглобового хряща індукують відкладення кристалів дигідрату пірофосфату кальцію. А.О. Б'єлле (1972, 1981) виявив зниження вмісту колагену та фрагментацію колагенових волокон у середній зоні матриксу суглобового хряща у представників шведської родини з пірофосфатною артропатією. Оскільки ці ділянки не містили кристалів, автори припустили, що описана аномалія матриксу може спричиняти їх відкладення та розвиток дегенеративних змін у суглобах. На основі дослідження спорадичних випадків пірофосфатної артропатії К. Ісікава та ін. (1989), І. Масуда та ін. (1991) дійшли висновку, що хондрокальциноз спричинений мутацією в генах, що кодують білки позаклітинного матриксу. К.Дж. Вільямс та ін. (1993), А.Дж. Реджанато та ін. (1994) виявили гетерозиготну мутацію COL ₂ A (заміна основ Argl5>Cys) у членів великої родини з клінічним фенотипом тяжкого раннього остеоартриту з анкілозом, пізнім розвитком спондилоепіфізарної дисплазії та хондрокальцинозом гіаліну та фіброзно-хрящової тканини. Однак виявилося, що у членів цієї родини хондрокальциноз був вторинним по відношенню до остеоартриту.

Також було висловлено припущення, що неорганічні компоненти позаклітинного матриксного матриксного шару сприяють кристалоутворенню. Наприклад, гіпомагніємія викликає хондрокальциноз, пригнічуючи фермент пірофосфатазу, що, у свою чергу, зменшує розчинення кристалів. Підвищений рівень неорганічних фосфатів був виявлений у синовіальній рідині пацієнтів з пірофосфатною артропатією. Це та інші спостереження свідчать про те, що у пацієнтів з пірофосфатною артропатією є локальне порушення метаболізму пірофосфату. Був описаний фермент нуклеозидтрифосфатпірофосфогідролаза, який може бути задіяний в утворенні кристалів пірофосфату в зоні їх відкладення в позаклітинному матриксному матриксному шарі. Підвищений рівень цього ферменту був виявлений у спорадичних випадках пірофосфатної артропатії, але ця аномалія не спостерігалася при сімейних формах захворювання (Ryan LM et al., 1986). Однак при культивуванні фібробластів та лімфобластів від пацієнтів із сімейною пірофосфатною артропатією було виявлено збільшення вмісту неорганічних фосфатів, що також підтверджує припущення про роль порушень локального метаболізму пірофосфату в патогенезі захворювання.

В останні роки робилися спроби ідентифікувати гени, «винні» у виникненні сімейних випадків пірофосфатної артропатії. Так, аналіз генетичного матеріалу, отриманого від членів великої родини з пірофосфатною артропатією (штат Мен, США), в якій хондрокальциноз розвинувся вторинно на тлі тяжкого, швидко прогресуючого, недиспластичного остеоартрозу, виключив зв'язок між захворюванням та локусом COL _2. Однак автори цього дослідження виявили зв'язок між досліджуваним фенотипом пірофосфатної артропатії та локусом, розташованим на довгому плечі 8-ї хромосоми (символ локусу CCAL). А. Г. Хьюз та ін. (1995) виявили зв'язок між фенотипом первинного хондрокальцинозу в родині з Великої Британії та локусом CCAL1, який локалізований на короткому плечі 5-ї хромосоми в області 5p15. За даними К. Дж. Вільямса та ін. (1996), локус CCAL1 у членів аргентинської родини з пірофосфатною артропатією був розташований дещо проксимальніше, ніж у попередньому випадку, в регіоні 5p15.1. Подібний генотип був виявлений у членів родини з Франції.

Таким чином, дані описаних досліджень свідчать про те, що сімейна форма пірофосфатної артропатії є клінічно та генетично гетерогенним захворюванням, яке може бути спричинене мутаціями щонайменше в трьох різних генах.