Гранулематоз Вегенера: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гранулематоз Вегенера (син.: гангренозна гранульома, центрофаціальна гранульома) – важке, спонтанно виникаюче аутоімунне гранулематозне захворювання, в основі якого лежить некротичний васкуліт з ураженням дрібних судин верхніх дихальних шляхів, особливо слизової оболонки носової порожнини та нирок.

Епідеміологія гранулематозу Вегенера

Гранулематоз Вегенера зустрічається досить рідко, однаково часто у чоловіків і жінок (середній вік 25-45 років). Захворюваність становить 0,05-3 на 100 000 осіб.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини гранулематозу Вегенера

Причина гранулематозу Вегенера залишається невідомою.

Гранулематоз Вегенера пов'язаний з ANCA-асоційованим васкулітом, тому виявлення ANCA у сироватці крові, які служать патогенетичними факторами захворювання, можна вважати специфічним маркером цього захворювання. Захворювання порушує процеси регуляції продукції цитокінів (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Патоморфологічні зміни представлені фібриноїдним некрозом судинної стінки з розвитком периваскулярної лейкоцитарної інфільтрації навколо некротичних вогнищ та подальшим утворенням гранульом, що містять макрофаги, лімфоцити та гігантські багатоядерні клітини.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфологія гранулематозу Вегенера

Виявляються два типи змін: некротична гранульома та некротичний васкуліт. Гранульома – це некротичний фокус різного розміру, оточений поліморфноядерним інфільтратом, що містить нейтрофільні гранулоцити, лімфоцити та плазматичні клітини, зрідка еозинофільні гранулоцити. Епітеліоїдні клітини нечисленні або відсутні. Зустрічаються багатоядерні гігантські клітини типу стороннього тіла. Некротичний васкуліт уражає дрібні артерії та вени, в яких послідовно розвиваються альтеративні, ексудативні та проліферативні зміни. Характерний фібриноїдний некроз стінок судин, які інфільтровані переважно нейтрофільними гранулоцитами з розпадом ядра («ядерний пил»). Руйнування стінок може супроводжуватися тромбозом судини з утворенням гострих, іноді розриваючихся аневризм, що призводить до крововиливів. Особливо поширеними при гранулематозі Вегенера є мікроциркуляторний васкуліт, переважно продуктивного характеру, локалізований у нирках, легенях та підшкірному жировому шарі. У шкірі визначається некротичний васкуліт з тромбозом та центральними виразками, в тому числі у вогнищах пурпури. В області виразкових уражень, шкірних та підшкірних вузлів зазвичай виявляються некротичні гранульоми та некротичний васкуліт. Проліферація внутрішньої оболонки кровоносних судин може призвести до облітерації їх просвітів.

Захворювання диференціюють від вузлового періартеріїту, при якому також уражаються артерії та вени, переважно середнього калібру, та спостерігаються некротичні гранулематозні зміни. Однак при гранульоматозі Вегенера дрібні артерії та вени уражаються більше, ніж при періартеріїті, і гранульоми завжди піддаються некрозу. На ранніх стадіях дуже важко диференціювати ці два захворювання; пізніше, при гранульоматозі Вегенера, зазвичай виявляють гранульоми з еозинофільними гранулоцитами, а також епітеліоїдні та гігантські клітини, розташовані радіально навколо зони некрозу.

Гістогенез гранулематозу Вегенера

Більшість авторів пов'язують патогенез гранулематозу Вегенера з імунними порушеннями, що призводять до гіперергічної судинної реакції, що доводиться виявленням фіксованих імунних комплексів (IgG) та компонентів комплементу (C3) в осередках ураження, зокрема в нирках, за допомогою методу імунофлуоресценції. Уздовж базальних мембран виявлені гранулярні відкладення, які є імунними комплексами. Комплекси антиген-антитіло виявлені субепідермально за допомогою електронної мікроскопії. С. В. Грязнов та ін. (1987) вважають, що при цьому захворюванні змінений антибактеріальний захист, можливо, через дефект нейтрофілів, що сприяє розвитку інфекції. Виявлені цитофільні аутоантитіла до цитоплазматичних структур нейтрофільних гранулоцитів (ANCA) та, меншою мірою, моноцитів, які раніше вважалися специфічними для цього захворювання; проте їх специфічність наразі ставиться під сумнів, оскільки ці антитіла виявляються і при інших васкулітах (артеріїт Такаясу, артеріїт Кавасакі тощо).

Симптоми гранулематозу Вегенера

Частіше розвивається у дорослих, але може спостерігатися і у дітей. Розрізняють генералізовану, прикордонну та локалізовану (злоякісна гранульома обличчя) форми. Деякі автори вважають локалізовану форму самостійним захворюванням. При генералізованій формі, крім некротичних уражень слизових оболонок носа, його пазух та верхніх дихальних шляхів, що призводять до великих руйнувань, спостерігаються зміни у внутрішніх органах (легенях, нирках, кишечнику), спричинені пошкодженням дрібних артерій та вен. У легенях виявляються кальцифіковані вогнища, а в нирках – вогнищевий або дифузний гломерулонефрит. При прикордонній формі спостерігаються тяжкі легеневі та позалегеневі (включаючи шкірні) зміни, але без вираженого ураження нирок. При локалізованій формі переважають зміни шкіри з вираженим руйнуванням тканин обличчя.

До основних клінічних симптомів гранулематозу Вегенера належать виразково-некротичні зміни верхніх дихальних шляхів (виразково-некротичний риніт, ларингіт, синусит), трахеї та бронхів, а також ураження легень та нирок.

Довгий час вважалося, що патологічні зміни в серці при гранулематозі Вегенера трапляються досить рідко і не впливають на прогноз. Це пов'язано з мало- або безсимптомним перебігом ураження серця. Так, безсимптомний перебіг коронарного артеріїту характерний для гранулематозу Вегенера; описані випадки розвитку безболісного інфаркту міокарда. Однак показано, що ураження коронарних артерій зустрічається у 50% пацієнтів (за даними серії аутопсій). Більш типовим результатом коронарного артеріїту може бути дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП). Зрідка відзначаються гранулематозний міокардит, клапанні вади та перикардит, що можна пояснити залученням дрібних ареол клапанного апарату та перикарда. Артеріальна гіпертензія відзначається у пацієнтів з генералізованим варіантом захворювання із залученням до патологічного процесу нирок.

Шкіра втягується в процес вторинно приблизно у 50% пацієнтів. Спостерігаються обширні виразково-некротичні ураження центральної частини обличчя в результаті поширення процесу з носової порожнини; виразкові ураження слизової оболонки рота; переважно, на пізніх стадіях процесу можуть бути поліморфні висипання: петехії, екхімози, еритемато-папульозні, вузликово-некротичні елементи, виразково-некротичні ураження типу гангренозної піодермії на тулубі та дистальних відділах кінцівок. Прогноз несприятливий. Описано розвиток генералізованого пухлинного процесу у вигляді злоякісного гістіоцитозу на тлі імуносупресивної терапії захворювання.

Подібні ураження шкіри, але зазвичай без геморагічного компонента, можуть спостерігатися при так званому гранулематозному лімфоматоїді, який відрізняється від гранулематозу Вегенера переважним ураженням легень без змін верхніх дихальних шляхів і, можливо, нирок, підвищеним ризиком розвитку лімфом та наявністю атипових лімфоцитів у поліморфних інфільтратах.

Класифікація гранулематозу Вегенера

Залежно від клінічної картини розрізняють локалізовану (ізольоване ураження ЛОР-органів, очей), обмежену (системні прояви без гломерулонефриту) та генералізовану форми. У 1976 році була запропонована класифікація ELK (De Remee R. et al.), згідно з якою розрізняють «неповний» (ізольоване ураження ЛОР-органів або легень) та «повний» (ураження двох або трьох органів: E - ЛОР-органів, L - легень, K - нирок) варіанти.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Діагностика гранулематозу Вегенера

Лабораторні дані не виявляють жодних відхилень, специфічних для гранулематозу Вегенера.

• Клінічний аналіз крові (легка нормохромна анемія, нейтрофільний лейкоцитоз, тромбоцитоз, підвищення ШОЕ).
• Біохімія крові (підвищений рівень С-реактивного білка, що корелює зі ступенем активності захворювання).
• Імунологічне дослідження (виявлення ANCA у сироватці крові).

Для морфологічного підтвердження діагнозу гранулематозу Вегенера пацієнтам показана біопсія слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, легеневої тканини (відкритої або трансбронхіальної), періорбітальної тканини, а в рідкісніших випадках – біопсія нирки.

Для діагностики гранулематозу Вегенера використовуються такі критерії класифікації, запропоновані Р. Лівіттом та ін. (1990):

• запалення носа та рота (виразки в роті, гнійні або кров'янисті виділення з носа);
• виявлення вузликів, інфільтратів або порожнин на рентгенограмі грудної клітки;
• мікрогематурія (>5 еритроцитів у полі зору) або накопичення еритроцитів в осаді сечі;
• біопсія – гранулематозне запалення в артеріальній стінці або в периваскулярному та екстраваскулярному просторі.

Наявність двох або більше критеріїв дозволяє поставити діагноз гранулематоз Вегенера (чутливість – 88%, специфічність – 92%).

[ 15 ]

Лікування гранулематозу Вегенера

Монотерапія глюкокортикоїдами не застосовується при гранулематозі Вегенера. Рекомендується комбіноване застосування глюкокортикоїдів та циклофосфаміду перорально. Лікування циклофосфамідом слід продовжувати щонайменше 1 рік після досягнення ремісії, через необхідність моніторингу побічних ефектів (легеневі інфекційні ускладнення та рак сечового міхура). Метотрексат, мікофенолату мофетилу можна застосовувати пацієнтам без швидкопрогресуючого нефриту та тяжкого ураження легень [з непереносимістю циклофосфаміду (циклофосфаміду) для підтримки ремісії]. У важких випадках призначають пульс-терапію циклофосфамідом та глюкокортикоїдами, плазмаферез.

Для підтримки ремісії гранулематозу Вегенера в обмежених формах та на ранній фазі захворювання, а також для запобігання інфекційним ускладненням призначають ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм).

Прогноз гранулематозу Вегенера

За відсутності терапії середня виживаність пацієнтів становить 5 місяців. Лікування лише глюкокортикоїдами збільшує тривалість життя до 12 місяців. При призначенні комбінацій глюкокортикоїдів та циклофосфаміду, а також при проведенні плазмаферезу частота загострень не перевищує 39%, смертність – 21%, а п'ятирічна виживаність – 70%.

Історія питання

Захворювання було виділено як самостійну нозологічну форму Ф. Вегенером на початку 1930-х років. У 1954 році Г. Годман та В. Чург запропонували діагностичну тріаду для цього захворювання (легеневий та системний васкуліт, нефрит, некротичний гранулематоз дихальної системи).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]