Імуносупресивна терапія при трансплантації

Імуносупресанти пригнічують відторгнення трансплантата та первинну відповідь на саму трансплантацію. Однак вони пригнічують усі типи імунної відповіді та відіграють певну роль у розвитку численних посттрансплантаційних ускладнень, включаючи смерть від важких інфекцій. За винятком випадків використання HLA-ідентичних трансплантатів, імуносупресанти застосовуються довгостроково після трансплантації, але початкові високі дози можна поступово зменшувати протягом кількох тижнів після процедури, а потім низькі дози можна приймати необмежений час, якщо не виникає занепокоєння щодо відторгнення трансплантата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Глюкокортикоїди

Високі дози зазвичай призначають під час трансплантації, потім поступово знижують до підтримуючої дози, яку призначають необмежений час. Через кілька місяців після трансплантації глюкокортикоїди можна приймати через день; це допомагає запобігти затримці росту у дітей. Якщо існує ризик відторгнення, пацієнту знову призначають високі дози.

Інгібітори кальциневрину

Ці препарати (циклоспорин, такролімус) блокують процес транскрипції в Т-лімфоцитах, відповідальних за вироблення цитокінів, що призводить до селективного пригнічення проліферації та активації Т-лімфоцитів.

Циклоспорин найчастіше використовується при трансплантації серця та легень. Його можна приймати окремо, але зазвичай його використовують у комбінації з іншими препаратами (азатіоприн, преднізолон), що дозволяє вводити його в нижчих, менш токсичних дозах. Початкову дозу зменшують до підтримуючої невдовзі після трансплантації. Цей препарат метаболізується ферментом цитохрому P-450 3A, і на його рівень у крові впливають багато інших препаратів. Нефротоксичність є найсерйознішим побічним ефектом; циклоспорин викликає вазоконстрикцію аферентних (прегломерулярних) артеріол, що призводить до пошкодження клубочків, некорекційної клубочкової гіпоперфузії та фактичної хронічної ниркової недостатності. У пацієнтів, які отримували високі дози циклоспорину або комбінації циклоспорину з іншими імуносупресантами, що впливають на Т-лімфоцити, повідомлялося про випадки В-клітинних лімфом та поліклональних В-клітинних лімфопроліферативних захворювань, можливо, пов'язаних з вірусом Епштейна-Барр. Інші побічні ефекти включають гепатотоксичність, рефрактерну гіпертензію, підвищену частоту інших новоутворень та менш серйозні побічні ефекти (гіпертрофію ясен, гірсутизм). Рівень циклоспорину в сироватці крові не корелює з ефективністю чи токсичністю.

Такролімус найчастіше використовується при трансплантації нирок, печінки, підшлункової залози та кишечника. Лікування такролімусом можна розпочати під час трансплантації або протягом кількох днів після неї. Дозування слід коригувати залежно від рівня препарату в крові, на який може впливати взаємодія з іншими препаратами, такими як ті, що впливають на рівень циклоспорину. Такролімус може бути корисним, якщо циклоспорин неефективний або якщо розвиваються нестерпні побічні ефекти. Побічні ефекти такролімусу подібні до побічних ефектів циклоспорину, за винятком того, що такролімус більше сприяє розвитку діабету; гіпертрофія ясен та гірсутизм зустрічаються рідше. Лімфопроліферативні розлади, здається, частіше зустрічаються у пацієнтів, які отримують такролімус, навіть через кілька тижнів після трансплантації. Якщо вони виникають і потрібен інгібітор кальциневрину, прийом такролімусу припиняють і починають приймати циклоспорин.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Інгібітори метаболізму пуринів

До цієї групи препаратів належать азатіоприн та мікофенолату мофетилу. Лікування азатіоприном, антиметаболітом, зазвичай розпочинають під час трансплантації. Більшість пацієнтів добре переносять його протягом бажаного часу. Найсерйознішими побічними ефектами є пригнічення кісткового мозку та, рідше, гепатит. Азатіоприн часто використовується в комбінації з низькими дозами циклоспорину.

Мікофенолату мофетилу (ММФ), попередник, що метаболізується до мікофенолової кислоти, оборотно пригнічує інозинмонофосфатдегідрогеназу, фермент у шляху гуанін-нуклеотидів, який є речовиною, що лімітує швидкість проліферації лімфоцитів. ММФ використовується в комбінації з циклоспорином та глюкокортикоїдами при трансплантації нирок, серця та печінки. Найпоширенішими побічними ефектами є лейкопенія, нудота, блювання та діарея.

Рапаміцини

Ці препарати (сиролімус, еверолімус) блокують ключову регуляторну кіназу в лімфоцитах, що призводить до зупинки клітинного циклу та пригнічення відповіді лімфоцитів на стимуляцію цитокінами.

Сіролімус зазвичай призначають пацієнтам, які приймають циклоспорин та глюкокортикоїди, і найбільш корисний у пацієнтів з нирковою недостатністю. Побічні ефекти включають гіперліпідемію, порушення загоєння ран, пригнічення активності червоного кісткового мозку з лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Еверолімус зазвичай призначають для запобігання відторгненню трансплантата серця; його побічні ефекти подібні до побічних ефектів сиролімусу.

Імуносупресивні імуноглобуліни

До цієї групи препаратів належать антилімфоцитарний глобулін (АЛГ) та антитимоцитарний глобулін (АТГ), що є фракціями тваринної антисироватки, отриманими шляхом імунізації їх людськими лімфоцитами або тимоцитами відповідно. АЛГ та АТГ пригнічують клітинну імунну відповідь, хоча гуморальна імунна відповідь зберігається. Ці препарати використовуються з іншими імуносупресантами, що дозволяє використовувати ці препарати в нижчих, менш токсичних дозах. Застосування АЛГ та АТГ допомагає контролювати гостре відторгнення, збільшуючи рівень виживання трансплантата; їх використання під час трансплантації може знизити рівень відторгнення та дозволити пізніше ввести циклоспорин, що зменшує токсичну дію на організм. Застосування високоочищених фракцій сироватки дозволило значно зменшити частоту побічних ефектів (таких як анафілаксія, сироваткова хвороба, гломерулонефрит, викликаний комплексом антиген-антитіло).

Моноклональні антитіла (mAb, mAd)

Анти-Т-лімфоцитарні моноклональні антитіла виробляють вищі концентрації анти-Т-лімфоцитарних антитіл та меншу кількість інших сироваткових білків, ніж ALG та ATG. Наразі єдиним мишачим моноклональним антитілом, що використовується в клінічній практиці, є OKTZ. OKTZ пригнічує зв'язування Т-клітинного рецептора (TCR) з антигеном, що призводить до імуносупресії. OKTZ використовується переважно для лікування гострих епізодів відторгнення; його також можна використовувати під час трансплантації для зменшення частоти або придушення початку відторгнення. Однак переваги профілактичного застосування необхідно зважувати з потенційними побічними ефектами, які включають тяжку цитомегаловірусну інфекцію та утворення нейтралізуючих антитіл; ці ефекти усуваються при використанні OKTZ під час фактичних епізодів відторгнення. Під час першого застосування OKTZ зв'язується з комплексом TKP-CD3, активуючи клітину та запускаючи вивільнення цитокінів, що призводять до лихоманки, ознобу, міалгії, артралгії, нудоти, блювоти, діареї. Попереднє введення глюкокортикоїдів, жарознижувальних, антигістамінних препаратів може полегшити стан. Реакція на перше введення рідше включає біль у грудях, задишку та хрипи, можливо, через активацію системи комплементу. Повторне застосування призводить до збільшення частоти лімфопроліферативних порушень В-клітин, викликаних вірусом Епштейна-Барр. Менінгіт та гемолітико-уремічний синдром зустрічаються рідше.

Моноклональні антитіла до рецептора IL-2 пригнічують проліферацію Т-клітин, блокуючи ефект IL-2, який секретується активованими Т-лімфоцитами. Базиліксимаб і дакризумаб, два гуманізовані антитіла до Т (HAT), все частіше використовуються для лікування гострого відторгнення трансплантатів нирок, печінки та кишечника; вони також використовуються як доповнення до імуносупресивної терапії під час трансплантації. Побічні ефекти включають повідомлення про анафілаксію, а окремі дослідження свідчать про те, що даклізумаб при застосуванні з циклоспорином, MMF та глюкокортикоїдами може збільшити смертність. Крім того, дослідження з антитілами до рецептора IL-2 обмежені, і не можна виключити підвищений ризик лімфопроліферативних розладів.

Опромінення

Опромінення трансплантата, локалізованої частини тканини реципієнта або обох методів може бути використане для лікування випадків відторгнення трансплантата нирки, коли інші методи лікування (глюкокортикоїди, ATG) неефективні. Тотальне лімфатичне опромінення є експериментальним, але, здається, безпечно пригнічує клітинний імунітет, головним чином стимулюючи Т-клітини-супресори, а можливо, пізніше шляхом клонального знищення специфічних антиген-реактивних клітин.

Терапія майбутнього

Наразі розробляються методи та препарати, які індукують антигенспецифічну толерантність до трансплантата, не пригнічуючи інші типи імунної відповіді. Дві стратегії є перспективними: блокування костимуляторного шляху Т-клітин за допомогою цитотоксичного білка злиття CT1_A-4-1g61 (антиген, асоційований з Т-лімфоцитами); та індукція химеризму (співіснування імунних клітин донора та реципієнта, в яких трансплантована тканина розпізнається як власна) за допомогою немієлоаблятивних передтрансплантаційних процедур (наприклад, циклофосфамід, опромінення тимуса, ATG, циклоспорин) для індукції короткочасного виснаження Т-клітин, приживлення донорських ГСК та подальшої толерантності до трансплантатів солідних органів від того ж донора.