Канцерогенез: теорії та стадії

Нині встановлено, що рак, або злоякісне новоутворення, – це захворювання генетичного апарату клітини, яке характеризується тривалими хронічними патологічними процесами, або, простіше кажучи, канцерогенезом, що розвиваються в організмі протягом десятиліть. Застарілі уявлення про швидкоплинність пухлинного процесу поступилися місцем сучаснішим теоріям.

Процес перетворення нормальної клітини на пухлинну зумовлений накопиченням мутацій, спричинених пошкодженнями в геномі. Виникнення цих пошкоджень відбувається в результаті ендогенних причин, таких як помилки реплікації, хімічна нестабільність основ ДНК та їх модифікація під впливом вільних радикалів, а також під впливом зовнішніх причинних факторів хімічної та фізичної природи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Теорії канцерогенезу

Вивчення механізмів трансформації пухлинних клітин має довгу історію. На сьогоднішній день запропоновано багато концепцій для пояснення канцерогенезу та механізмів, за допомогою яких нормальна клітина трансформується в ракову. Більшість цих теорій мають лише історичний інтерес або є частиною універсальної теорії канцерогенезу, прийнятої наразі більшістю патологоанатомів, – теорії онкогенів. Онкогенна теорія канцерогенезу дозволила наблизитися до розуміння того, чому різні етіологічні фактори по суті викликають одне захворювання. Це була перша єдина теорія походження пухлини, яка включала досягнення в галузі хімічного, радіаційного та вірусного канцерогенезу.

Основні принципи онкогенної теорії були сформульовані на початку 1970-х років Р. Хюбнером та Г. Тодаро, які припустили, що генетичний апарат кожної нормальної клітини містить гени, несвоєчасна активація або дисфункція яких може призвести до переродження нормальної клітини в ракову.

За останні десять років онкогенна теорія канцерогенезу та раку набула своєї сучасної форми та може бути зведена до кількох фундаментальних постулатів:

• онкогени – гени, що активуються в пухлинах, викликаючи посилену проліферацію та розмноження і пригнічення загибелі клітин; онкогени проявляють трансформуючі властивості в експериментах з трансфекції;
• немутовані онкогени діють на ключових етапах процесів проліферації, диференціації та запрограмованої клітинної смерті, перебуваючи під контролем сигнальних систем організму;
• генетичні пошкодження (мутації) в онкогенах призводять до звільнення клітини від зовнішніх регуляторних впливів, що лежить в основі її неконтрольованого поділу;
• Мутація в одному онкогені майже завжди компенсована, тому процес злоякісного переродження вимагає поєднаних порушень у кількох онкогенах.

Канцерогенез має й інший бік проблеми, який стосується механізмів гальмування злоякісної трансформації та пов'язаний з функцією так званих антионкогенів (генів-супресорів), які зазвичай мають інактивуючий вплив на проліферацію та сприяють індукції апоптозу. Антионкогени здатні викликати реверсію злоякісного фенотипу в експериментах з трансфекції. Майже кожна пухлина містить мутації в антионкогенах у вигляді як делецій, так і мікромутацій, причому інактивуюче пошкодження генів-супресорів відбувається набагато частіше, ніж активуюче мутації в онкогенах.

Канцерогенез включає молекулярно-генетичні зміни, що включають три основні компоненти: активуючі мутації в онкогенах, інактивуючі мутації в антионкогенах та генетичну нестабільність.

Загалом, канцерогенез на сучасному рівні розглядається як наслідок порушення нормального клітинного гомеостазу, що виражається у втраті контролю над розмноженням та в посиленні захисних механізмів клітин від дії сигналів апоптозу, тобто запрограмованої клітинної смерті. В результаті активації онкогенів та вимкнення функції генів-супресорів ракова клітина набуває незвичайних властивостей, що проявляються в імморталізації (безсмерті) та здатності долати так зване реплікативне старіння. Мутаційні порушення в раковій клітині стосуються груп генів, відповідальних за контроль проліферації, апоптозу, ангіогенезу, адгезії, трансмембранних сигналів, репарації ДНК та стабільності геному.

Які стадії канцерогенезу?

Канцерогенез, тобто розвиток раку, відбувається в кілька стадій.

Стадія канцерогенезу I – стадія трансформації (ініціації) – це процес перетворення нормальної клітини на пухлинну (ракову). Трансформація є результатом взаємодії нормальної клітини з трансформуючим агентом (канцерогеном). Під час канцерогенезу I стадії відбуваються незворотні порушення генотипу нормальної клітини, внаслідок яких вона переходить у стан, схильний до трансформації (латентна клітина). Під час стадії ініціації канцероген або його активний метаболіт взаємодіє з нуклеїновими кислотами (ДНК та РНК) та білками. Пошкодження клітини може мати генетичний або епігенетичний характер. Під генетичними змінами розуміються будь-які модифікації послідовностей ДНК або кількості хромосом. До них належать пошкодження або реорганізація первинної структури ДНК (наприклад, генні мутації або хромосомні аберації), або зміни кількості копій генів чи цілісності хромосом.

II стадія канцерогенезу – це стадія активації або промоції, суть якої полягає в проліферації трансформованої клітини, формуванні клону ракових клітин та пухлини. Ця фаза канцерогенезу, на відміну від стадії ініціації, є оборотною, принаймні на ранній стадії неопластичного процесу. Під час промоції ініційована клітина набуває фенотипових властивостей трансформованої клітини в результаті зміненої експресії генів (епігенетичний механізм). Поява ракової клітини в організмі не обов'язково призводить до розвитку пухлинного захворювання та загибелі організму. Для індукції пухлини необхідний тривалий та відносно безперервний вплив промотора.

Промотори мають різноманітний вплив на клітини. Вони впливають на стан клітинних мембран, що мають специфічні рецептори для промоторів, зокрема, активують мембранну протеїнкіназу, впливають на диференціацію клітин та блокують міжклітинні зв'язки.

Зростаюча пухлина не є застиглим, стаціонарним утворенням з незмінними властивостями. У процесі росту її властивості постійно змінюються: одні риси втрачаються, інші з'являються. Така еволюція властивостей пухлини називається «пухлинною прогресією». Прогресія – це третя стадія росту пухлини. Нарешті, четверта стадія є результатом пухлинного процесу.

Канцерогенез не лише викликає стійкі зміни генотипу клітин, але й має різноманітні ефекти на рівні тканин, органів та організму, створюючи в деяких випадках умови, що сприяють виживанню трансформованої клітини, а також подальшому росту та прогресуванню новоутворень. На думку деяких вчених, ці стани виникають в результаті глибоких порушень нейроендокринної та імунної систем. Деякі з цих зрушень можуть змінюватися залежно від характеристик канцерогенних агентів, що може бути пов'язано, зокрема, з відмінностями в їх фармакологічних властивостях. Найпоширенішими реакціями на канцерогенез, необхідними для виникнення та розвитку пухлини, є зміни рівня та співвідношення біогенних амінів у центральній нервовій системі, зокрема в гіпоталамусі, що впливають, серед іншого, на гормонально опосередковане збільшення клітинної проліферації, а також порушення вуглеводного та ліпідного обміну та зміни функції різних ланок імунної системи.