Міастенічний синдром Ламберта-Ітона: причини, симптоми, діагностика, лікування

Міастенічний синдром Ламберта-Ітона характеризується м'язовою слабкістю та втомою при фізичному навантаженні, які найбільш виражені в проксимальних відділах нижніх кінцівок та тулуба та іноді супроводжуються міалгією. Ураження верхніх кінцівок та екстраокулярних м'язів при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона зустрічається рідше, ніж при міастенії гравіс.

Пацієнти з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона можуть мати особливі труднощі з підйомом з положення сидячи або лежачи. Однак короткочасне максимальне довільне напруження м'язів тимчасово покращує їх функцію. Хоча сильна слабкість дихальних м'язів рідко зустрічається при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона, розпізнавання цього ускладнення, яке іноді є основним проявом синдрому, може врятувати життя. У більшості пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона розвивається вегетативна дисфункція, яка проявляється зниженням слиновиділення, потовиділення, втратою світлових реакцій зіниць, ортостатичною гіпотензією та імпотенцією. У більшості пацієнтів спостерігається ослаблення або відсутність глибоких сухожильних рефлексів, але вони можуть ненадовго повернутися до норми після короткочасного максимального напруження м'язів, сухожилля яких уражається під час викликання рефлексу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Що викликає міастенічний синдром Ламберта-Ітона?

Міастенічний синдром Ламберта-Ітона частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок. Приблизно у двох третин пацієнтів, особливо у чоловіків старше 40 років, міастенічний синдром Ламберта-Ітона виникає на тлі злоякісного новоутворення. Близько 80% з них виявляють дрібноклітинний рак легень, прояви якого можуть бути очевидними на момент діагностики міастенічного синдрому Ламберта-Ітона, але іноді стають помітними лише через кілька років. Рідше міастенічний синдром Ламберта-Ітона виникає без зв'язку зі злоякісними новоутвореннями.

Патогенез міастенічного синдрому Ламберта-Ітона

Експериментальні дані свідчать про те, що порушення нервово-м'язової передачі та м'язова слабкість при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона пов'язані зі зниженням вивільнення ацетилхоліну із закінчень рухових волокон. Передбачається, що патологічний процес запускається аутоімунними механізмами, насамперед антитілами проти потенціалзалежних кальцієвих каналів або пов'язаних з ними білків, які змінюють морфологію мембрани, кількість кальцієвих каналів або кальцієвий струм через ці канали.

Роль імунних механізмів у патогенезі міастенічного синдрому Ламберта-Ітона спочатку була запропонована клінічними спостереженнями. На це вказувало часте поєднання міастенічного синдрому Ламберта-Ітона з аутоімунними захворюваннями (у пацієнтів без злоякісних новоутворень) або значення імунних механізмів у патогенезі паранеопластичних синдромів (у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями). Перші прямі докази важливості імунних механізмів були отримані шляхом пасивного перенесення фізіологічного дефіциту, характерного для міастенічного синдрому Ламберта-Ітона, за допомогою IgG. Після ін'єкції IgG від пацієнта з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона мишам спостерігалося зниження вивільнення ацетилхоліну з нервових закінчень, подібне до того, що було виявлено при дослідженні біопсії міжреберних м'язів у пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. Патофізіологічний ефект пасивного перенесення також спостерігався, коли вивільнення ацетилхоліну було індуковане електричною стимуляцією та калієм-індукованою деполяризацією. Оскільки постсинаптичних змін не спостерігалося, ефект пояснювали порушенням функціонування пресинаптичних рухових закінчень.

Після пасивного перенесення LEMS з IgG, зміни позаклітинної концентрації кальцію можуть збільшити вивільнення ацетилхоліну з терміналів рухових волокон до нормального рівня. Це свідчить про те, що IgG перешкоджає потоку кальцію через специфічні потенціалзалежні кальцієві канали в пресинаптичній мембрані. Оскільки ці канали є частиною частинок активної зони, не дивно, що електронна мікроскопія заморожування з розламуванням виявляє зміни в морфології частинок активної зони в терміналях нервових волокон у пацієнтів з LEMS та у мишей, яким пасивно перенесли IgG. Це може свідчити про те, що потенціалзалежні кальцієві канали є мішенню імунної атаки при LEMS. Подальші дослідження підтвердили, що IgG LEMS знижує кількість частинок активної зони шляхом модуляції антигену. Специфічний IgG, характерний для міастенічного синдрому Ламберта-Ітона, також може перешкоджати вивільненню симпатичного або парасимпатичного медіатора, впливаючи на функціонування одного або кількох підтипів потенціалзалежних кальцієвих каналів.

In vitro було показано, що антитіла, специфічні для міастенічного синдрому Ламберта-Ітона, порушують функцію кальцієвих каналів у клітинах дрібноклітинного раку легень, що підтверджує зв'язок між наявністю антитіл до кальцієвих каналів та міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, індукованим дрібноклітинним раком легень. Потенціозалежні кальцієві канали, які впливають на вивільнення ацетилхоліну пресинаптичними терміналями ссавців, переважно належать до P- та Q-типів. Таким чином, хоча IgG при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона здатні реагувати з різними типами кальцієвих каналів у клітинах дрібноклітинного раку легень, порушення вивільнення кальцію пресинаптичними руховими терміналями при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона, найімовірніше, пояснюється їхньою взаємодією з каналами P-типу.

Використовуючи метод імунопреципітації з екстрактом мозочка людини та лігандом P- та Q-типових каналів, міченим ізотопом 1125 (омега-конотоксин MVIIC), антитіла до потенціалзалежних кальцієвих каналів були виявлені у 66 з 72 зразків сироватки крові, отриманих від пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, тоді як антитіла до N-типових каналів були виявлені лише у 24 з 72 випадків (33%). Таким чином, антитіла до потенціалзалежних кальцієвих каналів P- та Q-типів виявляються у значної більшості пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона та, очевидно, опосередковують порушення нервово-м'язової передачі. Однак результати, отримані методом імунопреципітації з міченими екстрактами, також можна інтерпретувати таким чином, що мішенню аутоімунної реакції при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона є щільно зв'язані білки, а не самі кальцієві канали. Щоб спростувати це припущення, необхідно було б продемонструвати здатність антитіл реагувати зі специфічними білковими компонентами кальцієвих каналів, що й було зроблено. Антитіла до одного або обох синтетичних пептидів альфа2-субодиниці кальцієвих каналів P- та Q-типу були виявлені у 13 з 30 пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. У дослідженні 30 зразків сироватки крові 9 реагували з одним епітопом, 6 з іншим та 2 з обома епітопами. Таким чином, накопичуються докази того, що вольтаж-залежні кальцієві канали P- та Q-типу є основною мішенню імунної атаки. Однак, необхідні подальші дослідження для ідентифікації антитіл та епітопів, пов'язаних з патофізіологічними змінами при ніроколевої лейкемії.

Як і при інших аутоімунних захворюваннях, антитіла при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона можуть бути спрямовані проти кількох білків. Так, у пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона також були виявлені антитіла до синаптотагміну, імунізація яким може індукувати модель міастенічного синдрому Ламберта-Ітона у щурів. Антитіла до синаптотагміну були виявлені, однак, лише у невеликої частини пацієнтів з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона. Необхідні подальші дослідження, щоб визначити, чи відіграють антитіла до синаптотагміну якусь роль у патогенезі міастенічного синдрому Ламберта-Ітона принаймні у цієї невеликої частини пацієнтів, чи це прояв «перекриття антигенів» з продукцією антитіл до білків, тісно пов'язаних з потенціалзалежними кальцієвими каналами, які не мають патогенетичного значення.

Симптоми міастенічного синдрому Ламберта-Ітона

Ідіопатичний варіант міастенічного синдрому Ламберта-Ітона може виникати в будь-якому віці, частіше у жінок, і поєднуватися з іншими аутоімунними захворюваннями, включаючи патологію щитовидної залози, ювенільний цукровий діабет та міастенію. Міастенічний синдром Ламберта-Ітона зазвичай легко відрізнити від міастенії за поширенням м'язової слабкості. Водночас симптоми міастенічного синдрому Ламберта-Ітона можуть імітувати рухову полінейропатію та навіть захворювання рухових нейронів. Для підтвердження діагнозу та виключення інших нервово-м'язових захворювань часто необхідні додаткові методи дослідження.

Діагностика міастенічного синдрому Ламберта-Ітона

ЕМГ особливо корисна в діагностиці міастенічного синдрому Ламберта-Ітона. Короткочасне збільшення м'язової сили після максимального навантаження на ЕМГ відповідає збільшенню М-відповіді під час максимального довільного зусилля. Амплітуда М-відповіді під час нервової стимуляції одиничними супрамаксимальними стимулами зазвичай знижується, що відповідає зниженому вивільненню ацетилхоліну, недостатньому для генерації потенціалів дії в багатьох нервово-м'язових синапсах. Однак після максимального довільного напруження м'язів амплітуда М-відповіді збільшується протягом 10-20 с, що відображає збільшення вивільнення ацетилхоліну. При стимуляції на частоті, що перевищує 10 Гц, протягом 5-10 с відбувається тимчасове збільшення амплітуди М-відповіді. Стимуляція на частоті 2-3 Гц може викликати декремент зі зменшенням амплітуди М-відповіді, тоді як після навантаження відбувається відновлення та збільшення амплітуди М-відповіді на 10-300%. Голчаста ЕМГ реєструє низькоамплітудні короткочасні потенціали рухових одиниць та варіабельно збільшені поліфазні потенціали. При ЕМГ окремих волокон середній міжпотенціальний інтервал може бути збільшений навіть у клінічно неушкоджених м'язах, що відображає порушення нервово-м'язової передачі. Зміни ЕМГ після максимального навантаження та стимуляції допомагають диференціювати міастенічний синдром Ламберта-Ітона від рухової полінейропатії, захворювання рухових нейронів та міастенії.

Біопсія м'язів при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона зазвичай нормальна, але іноді виявляються неспецифічні зміни, такі як атрофія волокон 2 типу. Хоча наявні дані вказують на важливу роль порушень нервово-м'язової передачі, особливо на пресинаптичному рівні, звичайна електронна мікроскопія зазвичай не виявляє змін. Лише вдосконалена техніка електронної мікроскопії заморожування-фрактури виявляє специфічні зміни, але ця методика не використовується регулярно в клінічних лабораторіях.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лікування міастенічного синдрому Ламберта-Ітона

При міастенічному синдромі Ламберта-Ітона, що виникає на тлі злоякісного новоутворення, лікування має бути спрямоване, перш за все, на боротьбу з пухлиною. Успішна терапія пухлини може призвести до регресії симптомів та інфаркту міокарда. При міастенічному синдромі Ламберта-Ітона, не пов'язаному зі злоякісними новоутвореннями, лікування має бути спрямоване на імунні процеси та збільшення споживання кальцію. Останнього можна досягти шляхом блокування вивільнення калію з клітини на рівні пресинаптичного терміналу. Для досягнення цього фізіологічного ефекту можна використовувати 3,4-діамінопіридин. Було показано, що ця сполука здатна зменшувати тяжкість рухових та вегетативних проявів міастенічного синдрому Ламберта-Ітона. Ефективна доза 3,4-діамінопіридину коливається від 15 до 45 мг/добу. Прийом препарату в дозі, що перевищує 60 мг/добу, пов'язаний з ризиком розвитку епілептичних нападів. При прийомі нижчих доз можливі побічні ефекти, такі як парестезія, посилення бронхіальної секреції, діарея та серцебиття. Препарат наразі не використовується в широкій клінічній практиці.

Симптоматичного покращення при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона також можна досягти за допомогою гуанідину, але цей препарат дуже токсичний. Водночас повідомлялося, що комбінація низьких доз гуанідину (нижче 1000 мг/добу) з піридостигміном є безпечною та може забезпечити тривалий симптоматичний ефект при міастенічному синдромі Ламберта-Ітона.

У довгостроковій перспективі лікування міастенічного синдрому Ламберта-Ітона має бути спрямоване на усунення основної причини обмеження надходження кальцію в клітину, тобто імунних процесів та вироблення антитіл проти потенціалзалежних кальцієвих каналів пресинаптичних терміналей. При міастенічному синдромі Ламберта-Ітона було показано ефективність кортикостероїдів, плазмаферезу та внутрішньовенного імуноглобуліну. Однак досвід застосування цих препаратів обмежений, і немає відповідних наукових даних, які б дозволяли робити раціональний вибір лікування для конкретного пацієнта. У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному 8-тижневому дослідженні за участю 9 пацієнтів внутрішньовенне введення імуноглобуліну (2 г/кг протягом 2 днів) призвело до покращення стану протягом 2-4 тижнів, але до кінця 8 тижнів терапевтичний ефект поступово зникав. Цікаво, що короткочасне покращення відбувалося на тлі зниження титру антитіл до кальцієвих каналів. Однак зниження спостерігалося протягом такого короткого періоду часу, що воно, ймовірно, було пов'язане з прямою або непрямою нейтралізацією антитіл до кальцієвих каналів імуноглобуліном, що могло бути причиною клінічного покращення. Однак не можна виключати уповільнену дію антиідіотипових антитіл або якийсь інший механізм. В одному звіті щомісячне введення внутрішньовенного імуноглобуліну (2 г/кг протягом 5 днів) призвело до стійкого покращення стану пацієнта з міастенічним синдромом Ламберта-Ітона, який розвинувся за відсутності явного онкологічного процесу. Як уже згадувалося, побічні ефекти внутрішньовенного імуноглобуліну відносно невеликі. Використання імуноглобуліну та плазмаферезу обмежене головним чином високою вартістю та відносно короткою тривалістю ефекту, що вимагає регулярних повторних процедур. Однак можливо, що додавання пероральних кортикостероїдів до внутрішньовенного імуноглобуліну посилить його дію та дозволить підтримувати клінічний ефект без вдавання до частих повторних введень.