Мітохондріальні хвороби, зумовлені дефектами окисного фосфорилювання

Мітохондріальні захворювання, спричинені дефектами електронного транспорту та окисного фосфорилювання

Популяційна частота цієї групи захворювань становить 1:10 000 живонароджених, а захворювань, спричинених дефектом мітохондріальної ДНК, приблизно 1:8000.

Причини. Мітохондріальні захворювання, спричинені дефектами електронного транспорту та окисного фосфорилювання, характеризуються генетичною гетерогенністю, що зумовлено дуальністю генетичного контролю (ядерної та мітохондріальної ДНК) процесів електронного транспорту. Переважна більшість станів, спричинених ядерними мутаціями в родоводі, успадковуються за аутосомно-рецесивним типом, за винятком трихополідистрофії Менкеса.

Ті захворювання, що спричинені мутаціями мітохондріальної ДНК, успадковуються по материнській лінії (цитоплазматичне успадкування). Її делеції, як правило, виявляються спорадично в родоводі. Порушення міжгеномної взаємодії – ядерно-кодовані множинні мітохондріальні мутації та деплеції (зменшення кількості копій ДНК) – можуть мати аутосомно-домінантний або аутосомно-тип спадкової передачі.

У патогенезі цієї групи захворювань основна роль належить генетично зумовленому дефіциту ферментних комплексів дихального ланцюга, окисному фосфорилюванню, а також дефекту структурних мітохондріальних білків та порушенням трансмембранного транспорту специфічних білків. В результаті порушується функціонування всієї системи тканинного дихання, страждають окисно-відновні процеси в клітинах, а недоокислені продукти накопичуються в мітохондріях і цитоплазмі, розвивається лактацидоз.

Симптоми. Характерною особливістю захворювань, пов'язаних з дефектом дихального ланцюга та окисного фосфорилювання, є їх прогресуючий перебіг та широкий віковий діапазон прояву клінічних симптомів – від неонатального періоду до дорослого віку. У неонатальному періоді або в перші 3 місяці життя розвиваються вроджений лактатний ацидоз, синдром Пірсона, фатальна та доброякісна інфантильна міопатія, трихополідистрофія Менкеса, на 1-2 році життя – хвороба Лі та хвороба Альперса. Після 3 років і пізніше – синдром Кірнса-Сейра, MELAS, MERRF, оптична нейропатія Лебера, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, мітохондріальна міопатія, міонейрогастроінтестинальна енцефалопатія тощо.

У запущеній стадії захворювання на перший план виходять такі симптоми: респіраторний та нейродистрес-синдром, затримка психомоторного розвитку, судоми, атаксія, офтальмоплегія, зниження толерантності до фізичного навантаження, міопатичний синдром. Крім того, часто додаються ознаки ураження інших органів та систем: серцево-судинної (кардіоміопатія, порушення серцевої провідності), ендокринної (цукровий та нецукровий діабет, дисфункція щитовидної залози, гіпопаратиреоз), органів зору та слуху (атрофія зорових нервів, пігментний ретиніт, катаракта, втрата слуху), нирок (канальцеві порушення), печінки (збільшення). У пацієнтів часто спостерігаються порушення фізичного та статевого розвитку.

Лабораторні дослідження виявляють ознаки, характерні для мітохондріальних захворювань – метаболічний ацидоз, підвищення рівня молочної та піровиноградної кислот у крові, кетонемію, що часто виявляється лише після вуглеводного навантаження, зниження рівня загального карнітину, посилене виділення органічних кислот із сечею (молочної, дикарбонової кислот, 3-метилглутаконової, трикарбонової кислот циклу Кребса тощо). Іноді відзначають підвищення вмісту аміаку в крові та гіпоглікемію. У лейкоцитах або фібробластах визначається зниження активності ферментних комплексів дихального ланцюга.

У біоптатах м'язової тканини світлова мікроскопія виявляє характерне явище RRF та гістохімічні ознаки мітохондріальної недостатності (знижена активність ферментів дихального ланцюга). Електронна мікроскопія часто виявляє аномальні мітохондрії та зміни їх кількості.

Абсолютним критерієм пошкодження мтДНК є виявлення мутацій мітохондріальної ДНК (точкових мутацій, одиничних та множинних делецій, дуплікацій тощо), які можна виявити за допомогою сучасних методів молекулярно-генетичного аналізу в біоптатах м'язової тканини. Однак відсутність мітохондріальної мутації не виключає повністю діагноз мітохондріального захворювання, оскільки це може бути пов'язано з наявністю рідкісних мутацій у пацієнтів, мозаїчним пошкодженням клітин і тканин, а також можливістю пошкодження ядерної ДНК.

Диференціальну діагностику проводять з нервово-м'язовими захворюваннями, міастенією, захворюваннями з порушенням β-окислення жирних кислот, органічними ацидеміями, кардіоміопатіями, цукровим діабетом, розсіяним склерозом, наслідками перинатального ураження нервової системи тощо.

Лікування дітей, які страждають на мітохондріальні захворювання, спричинені дефектами електронного транспорту та окисного фосфорилювання, має бути багатокомпонентним з призначенням адекватної дієти та різноманітних медикаментів. Комбіноване застосування препаратів, що диференційовано впливають на різні етапи енергетичного обміну, має позитивний ефект порівняно з монотерапією окремими препаратами.

Особливістю дієтотерапії є зниження вмісту вуглеводів у раціоні до 10 г/кг, оскільки високе споживання легкозасвоюваних вуглеводів з порушенням функції дихального ланцюга поглиблює існуючий дефект клітинного енергетичного обміну.

Для корекції процесів порушеного електронного транспорту призначають коензим Q-10 (90-200 мг/добу протягом щонайменше 6 місяців), бурштинову кислоту (5 мг/кг на добу, періодичними курсами по 3-4 дні та загальною тривалістю 3 місяці) та цитохром С (4 мл внутрішньом’язово або внутрішньовенно щодня, 3-4 курси по 10 ін’єкцій на рік).

Коректори електронного транспорту поєднують з кофакторною терапією, що покращує ферментативні реакції клітинного енергетичного обміну (нікотинамід 60-100 мг/добу, вітаміни B1, _B2, _B6 10-20 мг/добу, біотин 1-5 мг/добу), тіоктова кислота 50-100 мг/добу, препарати левокарнітину 25-30 мг/кг на добу). Для боротьби з ацидозом використовують димефосфон (30 мг/кг або 1 мл 15% розчину на 5 кг маси тіла 3 рази на день протягом 1 місяця). Призначають антиоксиданти: вітамін E (100-200 мг/добу), аскорбінова кислота (500 мг/добу).

Таким чином, на цей час накопичено великий досвід у вивченні мітохондріальної патології та методів корекції виявлених мітохондріальних дисфункцій, сформувався новий напрямок – мітохондріальна медицина, і інформація, представлена в цьому розділі, відображає лише невелику частину знань з величезної галузі патології людини. Залишається багато невирішених питань, які ускладнюють розробку ефективних методів діагностики та лікування цих захворювань, що особливо важливо для педіатричної практики.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]