Пероральні цукрознижувальні препарати

Пероральні гіпоглікемічні препарати поділяються на 2 групи залежно від їх хімічного складу та механізму дії на організм: сульфаніламіди та бігуаніди.

Пероральні гіпоглікемічні сульфаніламідні препарати (СП) – це похідні сульфонілсечовини, які відрізняються один від одного типом додаткових сполук, введених в основну структуру. Характеристика похідних сульфонілсечовини, що використовуються в медичній практиці, наведена в таблиці.

Механізм гіпоглікемічної дії сульфаніламідів пов'язаний зі стимуляцією ендогенної секреції інсуліну, пригніченням продукції глюкагону та зменшенням надходження глюкози з печінки в кровотік, а також з підвищенням чутливості інсулінозалежних тканин до ендогенного інсуліну внаслідок стимуляції зв'язування з ним рецепторів або посилення його пострецепторного механізму дії. Є дані, що при одночасному застосуванні кількох сульфаніламідів вплив на той чи інший з перерахованих патогенетичних факторів є більш ефективним. Це пояснює використання комбінації різних сульфаніламідів у клінічній практиці. Більшість сульфаніламідів метаболізуються в печінці (крім хлорпропаміду) та виводяться нирками. Пролонгація гіпоглікемічного ефекту, властивого деяким сульфаніламідам, зумовлена або додатковим гіпоглікемічним ефектом їх метаболітів (ацетогексамід), або зв'язуванням з білками плазми (хлорпропамід). Препарати, що діють протягом 6-8 годин, швидко метаболізуються в організмі. Принципово новими препаратами сульфаніламідів є гліклазид та глуренорм. Гліклазид, крім цукрознижувальної дії, має також ангіопротекторну дію, що визначається зменшенням накопичення фібрину в аорті, зменшенням агрегації тромбоцитів та еритроцитів, а також пресорним впливом катехоламінів на периферичні судини, сприяючи покращенню мікроциркуляції. Препарат метаболізується в печінці та виводиться нирками. Глюренорм відрізняється від усіх сульфаніламідних препаратів тим, що 95% його виводиться кишечником і лише 5% - нирками.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Характеристика сульфаніламідних препаратів

Ім'я		Вміст препарату в 1 таблетці, г	Максимальна добова доза, г	Тривалість дії, год	Країна походження
Міжнародний	Комерційний
Препарати першого покоління
Толбутамід	Бутамід, орабет	0,5	3.0	6-12	Латвія, Німеччина
Карбутамід	Букарбан, ораніл	0,5	3.0	6-12	Угорщина, Німеччина
Хлорпропамід	Хлорпропамід, апохлорпропамід	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Польща, Канада
Препарати другого та третього покоління
Глібенкламід	Антибет, діанті, апоглібурид, генгліб, гілемал, глібамід, глібенкламід Тева Глібенкламід	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Індія, Канада, Угорщина, Ізраїль, Росія, Естонія, Австрія, Німеччина, Хорватія
Гліпізид	Глюкобен Даоніл, Манініл Евглюкон Протидіабетичні засоби Глібенез Гліпізид Мінідіабет	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Словенія, Бельгія, Італія, Чехія, США, Франція
Гліклазид	Глюкотрол XL Діабетон Медоклазид Предіан, Гліорал Гліклазид, Діабрезид	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Франція, Кіпр, Югославія, Бельгія, США
Гліквідон	Глюренорм	0,03	0,12	8-12	Німеччина
Гліміпірид	Амарил	Від 0,001 до 0,006	0,008	16-24	Німеччина
Репаглінід	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Данія

Новий препарат репаглінід (Новонорм) характеризується швидким всмоктуванням та коротким періодом гіпоглікемічної дії (1-1,5 години), що дозволяє використовувати його перед кожним прийомом їжі для усунення посталіментарної гіперглікемії. Слід зазначити, що невеликі дози препарату мають виражений терапевтичний ефект при початкових легких формах цукрового діабету. Пацієнтам із тривалим цукровим діабетом середнього ступеня тяжкості потрібне значне збільшення добової дози або комбінація з іншими сульфаніламідними препаратами.

Препарати сульфаніламіду, як зазначалося раніше, використовуються в лікуванні пацієнтів з діабетом II типу, але лише у випадках, коли дієтотерапія недостатньо ефективна. Призначення препаратів сульфаніламіду пацієнтам цього контингенту зазвичай викликає зниження глікемії та підвищення толерантності до вуглеводів. Лікування слід починати з мінімальних доз, збільшуючи їх під контролем глікемічного профілю. Якщо обраний препарат сульфаніламіду недостатньо ефективний, його можна замінити іншим або призначити комплекс препаратів сульфаніламіду, що включає 2 або 3 лікарські речовини. Враховуючи ангіопротекторну дію гліклазиду (діамікрон, предіан, діабетон), доцільно включити його як один з компонентів до комплексу препаратів сульфаніламіду. Сульфаніламід тривалої дії, особливо хлорпропамід, слід призначати з обережністю при нефропатії I стадії та пацієнтам похилого та старечого віку через неможливість його накопичення та виникнення внаслідок цього гіпоглікемічних станів. При наявності діабетичної нефропатії глуренорм застосовується як монотерапія або в комбінації з інсуліном, незалежно від її стадії.

Тривале лікування сульфаніламідними препаратами (понад 5 років) викликає зниження чутливості до них (резистентність) у 25-40% пацієнтів, що зумовлено зниженням зв'язування сульфаніламідного препарату з рецепторами інсуліночутливих тканин, порушенням пострецепторного механізму або зниженням активності В-клітин підшлункової залози. Деструктивний процес у В-клітинах, що супроводжується зниженням секреції ендогенного інсуліну, найчастіше має аутоімунне походження та виявляється у 10-20% пацієнтів. Дослідження вмісту С-пептиду в крові 30 дорослих пацієнтів, яких перевели на інсулін після кількох років лікування сульфаніламідним препаратом, виявили значне зниження рівня першого у 10% пацієнтів. В інших випадках його вміст відповідав нормі або перевищував її, що дозволяло знову призначати пацієнтам пероральні гіпоглікемічні препарати. У багатьох випадках резистентність до сульфаніламідного препарату усувається через 1-2 місяці лікування інсуліном, а чутливість до сульфаніламідного препарату повністю відновлюється. Однак у деяких випадках, особливо після гепатиту, на тлі тяжкої гіперліпідемії, незважаючи на високий рівень С-пептиду, компенсувати перебіг цукрового діабету без застосування препаратів інсуліну неможливо. Дозування сульфаніламідного препарату не повинно перевищувати 3-4 таблетки на добу в 2 прийоми (для хлорпропаміду - не більше 2 таблеток), оскільки збільшення їх дози, не покращуючи гіпоглікемічний ефект, лише збільшує ризик побічних ефектів препаратів. Перш за все, небажана дія сульфаніламідного препарату виражається у виникненні гіпоглікемічних станів при передозуванні препарату або на тлі несвоєчасного прийому їжі в поєднанні з фізичною активністю або вживанням алкоголю; при спільному застосуванні сульфаніламідного препарату з деякими ліками, що посилюють їх гіпоглікемічний ефект (саліцилова кислота, фенілбутазол, ПАСК, етіонамід, сульфафенол). Застосування сульфаніламідних препаратів може також призвести до алергічних або токсичних реакцій (свербіж шкіри, кропив'янка, набряк Квінке, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпохромна анемія), рідше - диспептичних явищ (нудота, біль в епігастральній ділянці, блювання). Іноді спостерігається порушення функції печінки у вигляді жовтяниці, спричиненої холестазом. На тлі застосування хлорпропаміду ймовірна затримка рідини в результаті посилення ефекту антидіуретичного гормону. Абсолютними протипоказаннями для застосування сульфаніламідних препаратів є кетоацидоз, вагітність, пологи, лактація, діабетична нефропатія (крім глюренорму), захворювання крові, що супроводжуються лейкопенією та тромбоцитопенією, операції на черевній порожнині, гострі захворювання печінки.

Великі дози сульфаніламідних препаратів та їх багаторазове застосування протягом дня сприяють вторинній резистентності до них.

Усунення посталіментарної гіперглікемії. Незважаючи на наявність великого набору сульфаніламідних препаратів, що використовуються в лікуванні цукрового діабету, у більшості пацієнтів спостерігається посталіментарна гіперглікемія, яка виникає через 1-2 години після їжі, що перешкоджає хорошій компенсації цукрового діабету.

Для усунення посталіментарної гіперглікемії використовується кілька методів:

1. прийом препарату Новонорм;
2. прийом інших сульфаніламідних препаратів за 1 годину до їди для створення достатньо високої концентрації препарату, що збігається за часом із підвищенням рівня цукру в крові;
3. прийом акарбози (Глюкобай) або гуарему перед їжею, які блокують всмоктування глюкози в кишечнику;
4. вживання продуктів, багатих на клітковину (включаючи висівки).

Бігуаніди – це похідні гуанідину:

1. диметилбігуаніди (глюкофаж, метформін, гліформін, диформін);
2. бутилбігуаніди (адебіт, силубін, буформін).

Тривалість дії цих речовин становить 6-8 годин, а уповільнених форм – 10-12 годин. Характеристика різних препаратів бігуанідів представлена в таблиці.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Характеристики бігуанідів

Ім'я		Вміст препарату в 1 таблетці, мг	Максимальна добова доза, мг	Тривалість дії, год	Країна походження
Міжнародний	Комерційний
Метформін Буформін	Гліформін Глікон, метформін Глюкофаж, метформін БМС, Сіофор-500, Сіофор-850 Адебет Силубін ретард	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Росія Франція, Німеччина, Канада, Польща, США Угорщина Німеччина

Їхній гіпоглікемічний ефект зумовлений збільшенням утилізації глюкози м'язовою тканиною шляхом посилення анаеробного гліколізу в присутності ендогенного або екзогенного інсуліну. На відміну від сульфаніламідів, бігуаніди не стимулюють секрецію інсуліну, але мають здатність пригнічувати його дію на рецепторному та пострецепторному рівнях. Крім того, механізм їхньої дії пов'язаний з пригніченням глюконеогенезу та вивільнення глюкози з печінки та, частково, зі зниженням всмоктування глюкози в кишечнику. Підвищений анаеробний гліколіз викликає надмірне накопичення молочної кислоти, яка є кінцевим продуктом гліколізу, в крові та тканинах. Зниження активності пірувадегідрогенази знижує швидкість перетворення молочної кислоти в піровиноградну кислоту та метаболізм останньої в циклі Кребса. Це призводить до накопичення молочної кислоти та зсуву pH у кислий бік, що, у свою чергу, викликає або посилює гіпоксію тканин. Препарати групи бутилбігуанідів мають меншу здатність викликати лактацидоз. Метформін та його аналоги практично не викликають накопичення молочної кислоти. Бігуаніди, крім гіпоглікемічного ефекту, мають аноректичний (сприяють зниженню ваги до 4 кг на рік), гіполіпідемічний та фібринолітичний ефект. Лікування починають з малих доз, збільшуючи їх за необхідності залежно від глікемічних та глюкозурійних показників. Бігуаніди часто поєднують з різними сульфаніламідними препаратами, якщо останніх недостатньо. Показанням до застосування бігуанідів є цукровий діабет II типу в поєднанні з ожирінням. Враховуючи можливість розвитку лактатного ацидозу, їх слід застосовувати з обережністю пацієнтам із супутніми змінами печінки, міокарда, легень та інших органів, оскільки ці захворювання пов'язані зі збільшенням концентрації молочної кислоти в крові навіть без застосування бігуанідів. У всіх випадках доцільно використовувати співвідношення лактат/піруват перед призначенням бігуанідів пацієнтам з цукровим діабетом за наявності патології внутрішніх органів та починати лікування лише за умови, що норми цього показника не перевищені (12:1). Клінічні випробування метформіну та його вітчизняного аналога гліформіну, проведені на кафедрі ендокринології Російської медичної академії післядипломної освіти (РМАПО), показали, що накопичення молочної кислоти в крові та збільшення співвідношення лактат/піруват у пацієнтів з цукровим діабетом не відбувається. При застосуванні препаратів групи адебітів, а також при лікуванні лише сульфаніламідами (у пацієнтів із супутніми захворюваннями внутрішніх органів) у деяких спостерігалася тенденція до збільшення співвідношення лактат/піруват, що було усунено додаванням дипромонію, метаболічного препарату, що сприяє активації піруватдегідрогенази, у дозах 0,08-0,12 г/добу. Абсолютними протипоказаннями для застосування бігуанідів є кетоацидоз, вагітність, лактація, гострі запальні захворювання, хірургічні втручання, нефропатія II-III стадії,хронічні захворювання, що супроводжуються гіпоксією тканин. Побічна дія бігуанідів виражається в лактатному ацидозі, алергічних шкірних реакціях, диспептичних явищах (нудота, дискомфорт у животі та профузна діарея), загостренні діабетичної полінейропатії (через зниження всмоктування вітаміну B12 у тонкому кишечнику). Гіпоглікемічні реакції виникають рідко.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]