Первинний імунодефіцит

Первинний імунодефіцит – вроджені порушення імунної системи, пов’язані з генетичними дефектами одного або кількох компонентів імунної системи, а саме клітинного та гуморального імунітету, фагоцитозу та системи комплементу. Первинні імунодефіцитні стани (ПІС) включають лише випадки стійкого порушення кінцевої ефекторної функції пошкодженої ланки, що характеризуються стабільністю та відтворюваними лабораторними характеристиками.

Що таке первинний імунодефіцит?

Клінічна картина первинних імунодефіцитних станів характеризується повторними та хронічними інфекційними захворюваннями, при деяких формах спостерігається підвищена частота алергій, аутоімунних захворювань та розвитку деяких злоякісних пухлин. Іноді первинний імунодефіцит може тривалий час протікати безсимптомно.

Епідеміологія

Генетичні дефекти імунної системи трапляються рідко, за найпоширенішими оцінками приблизно 1 на 10 000 народжень. Водночас поширеність різних форм ПІДС неоднакова. Уявлення про частоту різних форм ПІДС можна отримати, переглянувши численні реєстри первинних імунодефіцитів, що ведуться в різних країнах і навіть регіонах. Гуморальний первинний імунодефіцит є найпоширенішим, що пов'язано як з легкістю діагностики, так і з кращою виживаністю таких пацієнтів. Навпаки, в групі тяжкого комбінованого імунодефіциту більшість пацієнтів помирають у перші місяці життя, часто не отримавши прижиттєвого діагнозу. Первинний імунодефіцит з іншими основними дефектами часто має яскраві позаімунні клінічні та лабораторні маркери, що полегшують діагностику, комбінований імунодефіцит з атаксією-телеангіектазією, синдром Віскотта-Олдріча, хронічний шкірно-слизовий кандидоз.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини первинного імунодефіциту

Наразі розшифровано понад 140 точних молекулярно-генетичних дефектів, що призводять до стійких імунних дисфункцій. Дефектні гени картовані, асоційовані з ними аномальні продукти та уражені клітини різних форм первинного імунодефіциту.

Через обмежену доступність молекулярно-генетичної діагностики первинного імунодефіциту, у повсякденній клінічній практиці переважає фенотипічний підхід, заснований на зовнішніх імунологічних та клінічних параметрах різних форм ІВС.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми первинного імунодефіциту

Незважаючи на виражену гетерогенність як клінічних, так і імунологічних проявів, можна виділити спільні риси, характерні для всіх форм первинного імунодефіциту.

Первинний імунодефіцит має головну ознаку недостатньої сприйнятливості до інфекцій, тоді як інші прояви імунодефіциту; підвищена частота алергій та аутоімунних проявів, а також схильність до неоплазії, є відносно незначними та вкрай нерівномірними.

Алергічні ураження обов'язкові для синдрому Віскотта-Олдріча та синдрому гіпер-IgE і частіше зустрічаються при селективному дефіциті (атопічний дерматит, бронхіальна астма) - вони зустрічаються у 40%, маючи нормальний перебіг. В середньому алергічні прояви виникають у 17% пацієнтів. Для розуміння природи алергічних реакцій дуже важливо відзначити, що алергічні ураження при більшості найважчих форм первинного імунодефіциту (ПІД) відсутні разом із втратою здатності виробляти IgE та розвиваються реакції гіперчутливості уповільненого типу; псевдоалергічні (параалергічні) реакції (токсикодермія, екзантема при лікарській та харчовій непереносимості) можливі при будь-яких формах ПІД, включаючи найглибші.

Аутоімунні ураження виявляються у 6% пацієнтів, що набагато частіше, ніж у звичайній дитячій популяції, але їх частота дуже нерівномірна. Ревматоїдний артрит, склеродермоподібний синдром, гемолітична анемія, аутоімунні ендокринопатії зустрічаються з підвищеною частотою при деяких первинних імунодефіцитах, таких як хронічний мукокутанний кандидоз, загальний варіабельний імунодефіцит, селективний дефіцит IgA. Псевдоаутоімунні ураження (реактивний артрит, інфекційна цитопенія, вірусний гепатит) можуть спостерігатися при будь-якій формі первинного імунодефіциту.

Те саме стосується злоякісних захворювань, які зустрічаються з підвищеною частотою лише при деяких формах первинного імунодефіциту. Майже всі випадки злоякісної неоплазії - це атаксія-телеангіектазія, синдром Віскотта-Олдріча та загальний варіабельний імунодефіцит.

Інфекції, що супроводжують первинний імунодефіцит, мають низку відмінних рис. Вони характеризуються:

• хронічний або рецидивуючий перебіг, схильність до прогресування;
• політопічність (множинні ураження різних органів і тканин);
• поліетіологія (схильність до багатьох збудників одночасно);
• неповне очищення організму від хвороботворних мікроорганізмів або неповний ефект від лікування (відсутність нормального циклу здоров'я-хвороба-здоров'я).

Форми

Фенотипова класифікація первинного імунодефіциту:

• синдроми дефіциту антитіл (гуморальний первинний імунодефіцит):
• переважно клітинні (лімфоїдні) імунні дефекти;
• тяжкі комбіновані імунодефіцитні синдроми (ТКІД),
• дефекти фагоцитозу;
• дефіцит комплементу;
• первинний імунодефіцит (ПІД), пов'язаний з іншими серйозними дефектами (інші чітко визначені ПІД).

[ 14 ]

Діагностика первинного імунодефіциту

Первинний імунодефіцит має характерний набір клінічних та анамнестичних ознак, що дозволяють запідозрити ту чи іншу форму первинного імунодефіциту.

Первинний імунодефіцит з переважанням Т-клітин

• Ранній початок, затримка фізичного розвитку.
• Кандидоз ротової порожнини.
• Висипання на шкірі, випадіння волосся.
• Тривала діарея.
• Опортуністичні інфекції: Pneurnocystis carinii, CMV, інфекція вірусом Епштейна-Барр (лімфопроліферативний синдром), поствакцинальна системна інфекція БЦЖ, тяжкий кандидоз.
• Реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).
• Аномалії кісток: дефіцит аденозиндезамінази, карликовість через короткі кінцівки.
• Гепатоспленомегалія (синдром Оменна)
• Злоякісні новоутворення

Переважно В-клітинний первинний імунодефіцит

• Початок захворювання після зникнення материнських антитіл з кровообігу.
• Рецидивуючі респіраторні інфекції: спричинені грампозитивними або грамнегативними бактеріями, мікоплазмою; середній отит, мастоїдит, хронічний синусит, бронхопневмонія та крупозна пневмонія, бронхоектазія, легеневі інфільтрати, гранульоми (загальний варіабельний імунодефіцит); пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii (Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром).
• Ураження травної системи: синдроми мальабсорбції, захворювання, спричинені лямбліями, криптоспоридіями (Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром), кампілобактером; холангіт (Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром, спленомегалія (Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром, Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром); вузликова лімфоїдна гіперплазія, ілеїт, коліт (ХВІД).
• Захворювання опорно-рухового апарату: артрит (бактеріальний, мікоплазмовий, неінфекційний), дерматоміозит або фасціїт, спричинені ентеровірусами (Х-зв'язана агаммаглобулінемія).
• Ураження ЦНС: монінгоенцефаліт, індукований ентеровірусом.
• Інші ознаки: лімфаденопатія, що вражає черевні та грудні лімфатичні вузли (ЧВЛ); нейтропенія.

Дефекти фагоцитозу

• Ранній початок захворювання.
• Захворювання, спричинені грампозитивними та грамнегативними бактеріями, каталазопозитивними організмами (хронічна гранулематозна хвороба).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Ураження шкіри (себорейний дерматит, імпетиго) запалення пухкої тканини без гною (дефект адгезії лейкоцитів).
• Пізнє відшарування пуповини (дефект адгезії лейкоцитів).
• Лімфатичні вузли (гнійний лімфаденіт) (гіпер-IgE-сикрома)
• Захворювання дихальної системи: пневмонія, абсцеси, пневматоцеле (гіпер-IgE-синдром).
• Ураження ротової порожнини (пародонтит, виразки, абсцеси)
• Шлунково-кишкові захворювання: хвороба Крона, обструкція антрального відділу шлунка, абсцеси печінки.
• Ураження кісток: остеомієліт.
• Захворювання сечовивідних шляхів: непрохідність сечового міхура.

Дефекти комплементу

• Захворювання може початися в будь-якому віці.
• Підвищена схильність до інфекцій, пов'язаних з дефіцитом C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (стрептококові, нейссеріозні інфекційні захворювання); C5-C9 (нейссеріозні інфекційні захворювання), фактора D (рецидивуючі інфекційні захворювання); фактора B, фактора I, пропердину (нейссеріозні інфекційні захворювання).
• Ревматоїдні захворювання (найчастіше з дефіцитом ранніх компонентів).
• Системний червоний вовчак, дискоїдний вовчак, дерматоміозит, склеродермія, васкуліт, мембранопроліферативний гломерулонефрит, пов'язаний з дефіцитом: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 та C7 (рідко) (системний червоний вовчак); C3, фактора F (гломерулонефрит).
• Дефіцит інгібітора С1-естерази (ангіоневротичний набряк, системний червоний вовчак).

Лабораторні дослідження

Лабораторна діагностика первинного імунодефіциту вимагає спільного використання як широко використовуваних методів оцінки імунітету, так і складних, дорогих досліджень, які, як правило, доступні лише спеціалізованим медичним дослідницьким центрам.

На початку 80-х років минулого століття Л. В. Ковальчук та А. Н. Чередєєв визначили скринінгові тести для оцінки імунної системи та запропонували назвати їх тестами 1 рівня. До них належать:

• клінічний аналіз крові:
• дослідження сироваткової концентрації імуноглобулінів M, G, A; тест на ВІЛ-інфекцію (додано пізніше у зв'язку з розвитком пандемії ВІЛ).

Важко переоцінити роль визначення сироваткової концентрації IgM, IgG, IgA (загального) у діагностиці такого стану, як первинний імунодефіцит. Ці дослідження складають до 70% випадків, коли вони виявилися провідними для встановлення діагнозу. Водночас інформативність визначення підкласів IgG є відносно низькою. Повна втрата окремих підкласів майже ніколи не зустрічається, але відносне зменшення їх частки було виявлено при різних клінічних станах, включаючи далекі від симптомокомплексу імунодефіцитних станів. Поглиблена оцінка В-клітинного імунітету може вимагати визначення антитільної відповіді на вакцинацію (дифтерійно-правцеву або пневмококову вакцину), визначення синтезу IgG in vitro в культурі периферичних лімфоцитів при стимуляції мітогенами та наявності анти-CD40 та лімфокінів, вивчення проліферативної відповіді В-клітин in vitro на анти-CD40 та інтерлейкін-4.

Розширена програма імунної оцінки, що використовується в даний час, включає цитофлуорометричне визначення CD-антигенів лімфоцитів периферичної крові у пацієнтів з первинним імунодефіцитом:

• Т-клітини (CD3)
• Т-хелпери (CD4)
• Т-кілери (CD8)
• NK-клітини (CD16/CD56)
• В-лімфоцити (CD19,20);
• Т-клітини пам'яті (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Лікування первинного імунодефіциту

Первинний імунодефіцит найчастіше виявляється у дітей, зазвичай у ранньому дитинстві. Деякі форми первинного імунодефіциту (наприклад, селективний дефіцит IgA) добре компенсовані у значної частини пацієнтів, тому їх можна виявити вперше у дорослих як на тлі клінічних проявів, так і як випадкову знахідку. На жаль, первинний імунодефіцит є надзвичайно небезпечним, погано піддається терапії, а тому значною, а в деяких нозологіях переважна частина таких пацієнтів не доживає до дорослого віку і залишається відомою переважно педіатрам (важкий комбінований імунодефіцит, атаксія-телеангіектазія, синдром Віскотта-Олдріча, синдром гіпер-IgE тощо). Тим не менш, досягнуті успіхи в лікуванні, а в деяких випадках інші індивідуальні фактори, призводять до того, що все більша кількість пацієнтів, навіть з важкими формами первинного імунодефіциту, доживає до дорослого віку.

Первинний імунодефіцит лікується методами ізоляції (відокремлення) пацієнтів від джерел інфекції. Необхідний ступінь відокремлення варіюється від абактеріального (гнотобіологічного) блоку до палати загального режиму, залежно від форми первинного імунодефіциту. У період компенсації імунного дефекту та поза загостренням інфекційних проявів суворі обмежувальні заходи не потрібні для більшості форм первинного імунодефіциту: діти повинні ходити до школи та брати участь в іграх з однолітками, зокрема спортивних. Водночас дуже важливо виховувати їх некурцями та не піддавати пасивному курінню, а особливо не вживати наркотики. Надзвичайно важлива гігієна шкіри та слизових оболонок, а також широке використання фізичних методів придушення інфекції.

Пацієнтам з первинним імунодефіцитом з усіма формами тяжкого загального дефіциту антитіл та глибоким клітинним імунодефіцитом не можна вакцинувати живими вакцинами проти поліомієліту, кору, паротиту, краснухи, вітряної віспи, туберкульозу через ризик розвитку вакциноіндукованих інфекцій. Неодноразово описувалися випадки паралітичного поліомієліту, хронічного енцефаліту, тривалого виділення поліовірусу при випадковому введенні живих вакцин таким пацієнтам. У домашніх умовах таким пацієнтам також слід використовувати лише інактивовану поліомієлітну вакцину. Спостереження за ВІЛ-інфікованими дітьми показали, що при рівні CD4-клітин вище 200 на мкл використання живих вакцин є безпечним. Однак діти з первинним імунодефіцитом не здатні до антитільної відповіді, тому спроби їх вакцинації є неефективними. Використання живих вакцин безпечне при селективному дефіциті IgA, мукокоринному кандидозі у пацієнтів з первинним імунодефіцитом зі збереженим клітинним імунітетом до інших антигенів, з дефектами фагоцитозу (крім вакцини БЦЖ) та комплементу. Пацієнтам з достатньою антитільною відповіддю (наприклад, з недостатністю підкласів IgG, атаксією-телеангіектазією) можуть бути призначені інактивовані вакцини.

Загальні принципи антимікробної терапії пацієнтів з первинним імунодефіцитом такі: раннє призначення антибіотиків широкого спектру дії або комбінованих сульфаніламідів, якщо є ризик інфекції; рання зміна препарату, якщо він неефективний, але тривале (до 3-4 тижнів і більше) застосування, якщо певний препарат має позитивний ефект; широке парентеральне, внутрішньовенне та внутрішньоуражене введення препаратів; одночасне призначення протигрибкових та, за показаннями, антимікобактеріальних, противірусних та протипротозойних засобів. Тривалість антимікробної терапії пацієнтів з первинним імунодефіцитом, залежно від клінічних проявів та переносимості лікування, може бути тривалою, довічної; періодичною протирецидивною або епізодичною. Противірусна терапія успішно застосовується при багатьох імунодефіцитах. При грипі застосовують амантадин, римантадин або інгібітори нейрамінідази, занамівір та осельтамівір. При тяжких епізодах простого герпесу, вітряної віспи та оперізувального лишаю призначають ацикловір; при парагрипі та респіраторно-синцитіальній інфекції призначають рибавірин. Місцеве введення цидофовіру може бути використане для лікування тяжкого епізоду інфекції контагіозного молюска. Профілактичне введення антибіотиків також рекомендується перед стоматологічними та хірургічними втручаннями. Тривале профілактичне введення антибіотиків застосовується при імунодефіцитних синдромах зі швидким розвитком інфекційних ускладнень при дефіциті комплементу, у пацієнтів зі спленектомією та синдромом Віскотта-Олдріча, тяжкими фагоцитарними дефектами, а також у пацієнтів з дефіцитом антитіл до інфекцій, що розвиваються, незважаючи на замісну терапію імуноглобулінами. Найчастіше призначається амоксицилін або диклоксацилін по 0,5–1,0 г на добу: інший досить ефективний режим базується на прийомі азитроміцину в добовій дозі 5 мг/кг, але не більше 250 мг, що вводиться одним прийомом, перші три послідовні дні кожні 2 тижні. При тяжких первинних або вторинних Т-клітинних імунодефіцитах профілактика пневмоцистної пневмонії (викликаної Pneumocystis carinii або jiraveci) рекомендується, якщо рівень CD4-лімфоцитів падає нижче 200 клітин/мкл у дітей старше 5 років, менше 500 клітин/мкл від 2 до 5 років, менше 750 клітин/мкл від 1 року до 2 років та менше 1500 клітин/мкл для дітей віком до 1 року. Профілактику проводять триметопримсульфаметоксазолом з розрахунку 160 мг/м2 площі тіла для триметоприму або 750 мг/м2 для сульфаметоксазолу на добу. Добову дозу ділять на 2 прийоми та вводять протягом перших трьох днів кожного тижня.

Корекцію імунодефіциту (імунокорекцію) можна досягти лише за допомогою спеціальних методів лікування. Методи імунокорекції можна розділити на 3 групи:

1. Імунореконструкція — тобто відновлення імунітету, зазвичай шляхом трансплантації живих плюрипотентних гемопоетичних стовбурових клітин
2. Замісна терапія – поповнення відсутніх імунних факторів.
3. Імуномодулююча терапія – це вплив на порушений імунний статус організму через регуляторні механізми за допомогою імуномодуляторів, препаратів, здатних стимулювати або пригнічувати імунну систему в цілому або її окремі компоненти.

Методи імунореконструкції базуються переважно на трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин, отриманих з пуповинної крові.

Метою трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з первинними імунодефіцитами є забезпечення реципієнта нормальними гемопоетичними клітинами, здатними виправити генетичний дефект імунної системи.

З моменту перших трансплантацій кісткового мозку пацієнтам з первинним імунодефіцитом у 1968 році у всьому світі було проведено понад 800 таких трансплантацій пацієнтам лише з ТКІД; приблизно 80% реципієнтів HLA-ідентичного нефракціонованого кісткового мозку та 55% реципієнтів кісткового мозку з виснаженням гаплоїдентичних Т-клітин вижили. Окрім ТКІД, 45 пацієнтів із синдромом Омейна отримали трансплантацію кісткового мозку; 75% пацієнтів, які отримали HLA-ідентичний кістковий мозок від братів і сестер-донорів, вижили, та 41% пацієнтів, які отримали HLA-ідентичний кістковий мозок, вижили. Сорок з 56 пацієнтів із Х-зв'язаним гіпер-IgM синдромом (дефіцит ліганду CD40), які отримали BMT, також вижили.

Найпоширенішим варіантом замісної терапії для пацієнтів з первинним імунодефіцитом є використання алогенних імуноглобулінів. Спочатку імуноглобуліни створювалися для внутрішньом'язового введення, а в останні роки домінуючим стало використання імуноглобулінів для внутрішньовенного введення. Ці препарати не містять баластних білків, є висококонцентрованими, що дозволяє легко та швидко досягти бажаного рівня IgG у пацієнта, є відносно безболісними, безпечними при геморагічному синдромі, мають нормальний період напіввиведення IgG та рідко викликають побічні ефекти. Істотним недоліком є висока вартість та складна технологія приготування цих препаратів. За кордоном поширення набули методи повільних підшкірних інфузій 10-16% імуноглобуліну, спочатку розроблених для внутрішньом'язового введення; такі препарати не повинні містити тімеросал. Первинний імунодефіцит, при якому показана імуноглобулінотерапія, наведено нижче.

Первинні імунодефіцити, при яких показана імуноглобулінотерапія

• Синдроми дефіциту антитіл
• Х-зчеплена та аутосомно-рецесивна атаммаглобулінемія.
• ЗВІЛ, включаючи дефіцит ICOS, рецепторів Baff, CD19, TACI.
• Синдром гіпер IgM (Х-зчеплений та аутосомно-рецесивний типи).
• Транзиторна дитяча гіпогаммаглобулінемія.
• Дефіцит підкласів IgG з дефіцитом IgA або без нього.
• Дефіцит антитіл при нормальному рівні імуноглобулінів
• Комбінований первинний імунодефіцит