Спадковий фосфат-діабет (вітамін-D-резистентний, гіпофосфатемічний, рахіт)

Спадковий фосфатний діабет – це гетерогенна група спадкових захворювань, що стосуються метаболізму фосфатів та вітаміну D. Гіпофосфатемічний рахіт – це захворювання, що характеризується гіпофосфатемією, мальабсорбцією кальцію та рахітом, резистентним до вітаміну D, або остеомаляцією. Симптоми включають біль у кістках, переломи та затримку росту. Діагностика ставиться шляхом вимірювання рівня фосфатів у сироватці крові, лужної фосфатази та 1,25-дигідроксивітаміну D3. Лікування включає пероральний прийом фосфатів та кальцитріолу.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини та патогенез фосфатного діабету

Сімейний гіпофосфатемічний рахіт успадковується за Х-зчепленим домінантним типом. Випадки спорадичного набутого гіпофосфатемічного рахіту іноді пов'язані з доброякісними мезенхімальними пухлинами (онкогенний рахіт).

Захворювання ґрунтується на зниженій реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях, що призводить до гіпофосфатемії. Цей дефект зумовлений циркуляцією факторів і пов'язаний з первинними порушеннями функції остеобластів. Також спостерігається знижене всмоктування кальцію та фосфатів у кишечнику. Порушення мінералізації кісток зумовлене радше низьким рівнем фосфатів та дисфункцією остеобластів, ніж низьким рівнем кальцію та підвищеним рівнем паратиреоїдного гормону при кальцієдефіцитному рахіті. Оскільки рівень 1,25-дигідроксихолекальциферолу (1,25-дигідроксивітаміну D) є нормальним або незначно зниженим, можна підозрювати дефект утворення активних форм вітаміну D; гіпофосфатемія зазвичай повинна викликати підвищений рівень 1,25-дигідроксивітаміну D.

Гіпофосфатемічний рахіт (фосфатний діабет) розвивається внаслідок зниження реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях. Ця канальцева дисфункція спостерігається ізольовано, тип успадкування домінантний, зчеплений з Х-хромосомою. Крім того, фосфатний діабет є одним із компонентів синдрому Фанконі.

Паранеопластичний фосфатний діабет викликається продукцією паратгормоноподібного фактора пухлинними клітинами.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми фосфатного діабету

Гіпофосфатемічний рахіт проявляється низкою розладів, від безсимптомної гіпофосфатемії до затримки росту та низького зросту, до клінічних ознак тяжкого рахіту або остеомаляції. Прояви у дітей зазвичай відрізняються після того, як вони починають ходити, з кривими ногами та іншими деформаціями кісток, псевдопереломами, болем у кістках та низьким зростом. Кісткові розростання в місцях прикріплення м'язів можуть обмежувати рухи. Рахітичні зміни хребта або кісток тазу, дефекти емалі та спазмофілія, які розвиваються при рахіті, спричиненому дефіцитом вітаміну D, рідко спостерігаються при гіпофосфатемічному рахіті.

У пацієнтів повинні бути рівні кальцію, фосфатів, лужної фосфатази, 1,25-дигідроксивітаміну D та ГПТ у сироватці крові, а також екскреція фосфатів із сечею. При гіпофосфатемічному рахіті рівень фосфатів у сироватці крові низький, але екскреція з сечею висока. Рівень кальцію та ПТГ у сироватці крові нормальний, але лужна фосфатаза часто підвищена. При кальцієдефіцитному рахіті спостерігається гіпокальціємія, гіпофосфатемія відсутня або є легкою, а екскреція фосфатів із сечею не підвищена.

Гіпофосфатемія виявляється вже у новонародженого. На 1-2-му році життя розвиваються клінічні симптоми захворювання: затримка росту, виражені деформації нижніх кінцівок. М'язова слабкість помірна або відсутня. Характерні непропорційно короткі кінцівки. У дорослих поступово розвивається остеомаляція.

На сьогоднішній день описано 4 типи спадкових захворювань при гіпофосфатемічному рахіті.

Тип I – Х-зчеплена гіпофосфатемія – вітамін D-резистентний рахіт (гіпофосфатемічна тубулопатія, сімейна гіпофосфатемія, спадковий фосфатний нирковий діабет, нирковий фосфатний діабет, сімейний персистуючий фосфатний діабет, нирковий канальцевий рахіт, синдром Олбрайта-Батлера-Блумберга) – захворювання, спричинене зниженням реабсорбції фосфатів у проксимальних канальцях нирки та проявляється гіперфосфатурією, гіпофосфатемією та розвитком рахітоподібних змін, стійких до звичайних доз вітаміну D.

Вважається, що при Х-зчепленому гіпофосфатемічному рахіті порушена регуляція активності 1-α-гідроксилази фосфатом, що вказує на дефект синтезу метаболіту вітаміну D 1,25(OH)2D3. Концентрація 1,25(OH)2D3 у пацієнтів неадекватно знижена для існуючого ступеня гіпофосфатемії.

Хвороба проявляється до 2 років. Найбільш характерними ознаками є:

• затримка росту, присадкуватість, висока м'язова сила; гіпоплазія емалі постійних зубів відсутня, але відбувається розширення пульпового простору; алопеція;
• гіпофосфатемія та гіперфосфатурія з нормальним рівнем кальцію в крові та підвищеною активністю лужної фосфатази;
• виражені деформації ніг (з початком ходьби);
• Рентгенологічні рахітоподібні зміни кісток – широкі діафізи з потовщенням кортикального шару, грубий трабекулярний малюнок, остеопороз, вагусна деформація нижніх кінцівок, затримка формування скелета; загальний вміст кальцію в скелеті підвищений.

Порушень кислотно-лужного балансу та вмісту електролітів у плазмі не спостерігається. Рівень паратиреоїдного гормону в крові нормальний. Рівень неорганічного фосфору в сироватці крові знижений до 0,64 ммоль/л і менше (при нормі 1,29-2,26 моль/л). Вміст кальцію в сироватці крові нормальний.

Реабсорбція фосфатів у нирках знижується до 20-30% або менше, екскреція фосфору з сечею збільшується до 5 г/добу; активність лужної фосфатази підвищена (у 2-4 рази порівняно з нормою). Гіпераміноацидурія та глюкозурія нетипові. Екскреція кальцію не змінюється.

Існує 4 клініко-біохімічних варіанти фосфатного діабету, засновані на реакції на введення вітаміну D. У першому варіанті підвищення вмісту неорганічних фосфатів у крові під час терапії пов'язане з посиленням реабсорбції в ниркових канальцях, у другому – посилюється реабсорбція фосфатів у нирках і кишечнику, у третьому – посилена реабсорбція відбувається лише в кишечнику, а в четвертому – значно зростає чутливість до вітаміну D, так що навіть відносно невеликі дози вітаміну D викликають ознаки інтоксикації.

Тип II – форма гіпофосфатемічного рахіту – це аутосомно-домінантне, незчеплене з Х-хромосомою захворювання. Захворювання характеризується:

• початок захворювання у віці 1-2 років;
• викривлення ніг з початком ходьби, але без зміни зросту, міцна статура, деформації скелета;
• гіпофосфатемія та гіперфосфатурія з нормальним рівнем кальцію та помірним підвищенням активності лужної фосфатази;
• Рентгенологічно: легкі ознаки рахіту, але з вираженою остеомаляцією.

Не спостерігається змін у складі електролітів, кислотно-лужному балансі, концентрації паратиреоїдного гормону, амінокислотному складі крові, рівні креатиніну або залишковому азоті в сироватці крові. Зміни в сечі не є типовими.

III тип – аутосомно-рецесивна залежність від вітаміну D (гіпокальціємічний рахіт, остеомаляція, гіпофосфатемічний вітамін D-залежний рахіт з аміноацидурією). Причиною захворювання є порушення утворення 1,25 (OH) 2 D3 у нирках, що призводить до порушення всмоктування кальцію в кишечнику та порушення прямого впливу вітаміну D на специфічні кісткові рецептори, гіпокальціємії, гіпераміноацидурії, вторинного гіперпаратиреозу, порушення реабсорбції фосфору та гіпофосфатемії.

Початок захворювання припадає на вік від 6 місяців до 2 років. Найбільш характерними ознаками є:

• збудливість, гіпотензія, судоми;
• гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперфосфатурія та підвищена активність лужної фосфатази в крові. Також спостерігаються підвищені концентрації паратиреоїдного гормону в плазмі, генералізована аміноацидурія та дефект, іноді дефект підкислення сечі;
• пізній початок ходьби, низький зріст, важкі швидкорозвинуті деформації, м'язова слабкість, гіпоплазія емалі, зубощелепні аномалії;
• Рентгенологічне дослідження виявляє виражені рахітичні зміни в зонах росту довгих трубчастих кісток, витончення кортикального шару та схильність до остеопорозу. Змін кислотно-лужного балансу чи вмісту залишкового азоту немає, але концентрація l,25(OH)2D3 у крові різко знижена.

Тип IV – дефіцит вітаміну D3 – успадковується за аутосомно-рецесивним типом або виникає спорадично, переважно у дівчаток. Початок захворювання відзначається в ранньому дитинстві; характеризується:

• викривлення ніг, деформація скелета, судоми;
• часта алопеція та іноді зубощелепні аномалії;
• Рентгенологічно виявляються рахітичні зміни різного ступеня.

Діагностика фосфатного діабету

Одним із маркерів, що дозволяє запідозрити фосфатний діабет, є неефективність стандартних доз вітаміну D (2000-5000 МО/добу) у дитини, яка страждає на рахіт. Водночас термін «вітамін D-резистентний рахіт», який раніше використовувався для позначення фосфатного діабету, є не зовсім коректним.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лабораторна діагностика фосфатного діабету

У пацієнтів з гіпофосфатемічним рахітом виявляються гіперфосфатурія та гіпофосфатемія. Вміст паратиреоїдного гормону в крові не змінюється або підвищений. У деяких пацієнтів чутливість канальцевих епітеліальних клітин до паратиреоїдного гормону знижена. Іноді підвищується активність лужної фосфатази. Гіпокальціємія спостерігається у пацієнтів, які отримують недостатні дози препаратів фосфору.

Інструментальна діагностика фосфатного діабету

Рентгенологічне дослідження кісток виявляє широкий метафіз, потовщення кортикального шару трубчастих кісток. Вміст кальцію в кістках зазвичай підвищений.

Диференціальна діагностика фосфатного діабету

Необхідно диференціювати спадковий фосфатний діабет від D-дефіцитного рахіту, який добре реагує на комплексне лікування, синдрому де Тоні-Дебре-Фанконі та остеопатії при хронічній нирковій недостатності.

Якщо симптоми фосфатного діабету виникають вперше у дорослої людини, слід запідозрити онкогенну гіпофосфатемічну остеомаляцію. Цей варіант паранеопластичного синдрому спостерігається при багатьох пухлинах, включаючи пухлини шкіри (множинні диспластичні невуси).

[ 10 ], [ 11 ]

Лікування фосфатного діабету

Лікування включає пероральне введення фосфату 10 мг/кг 4 рази на день у вигляді нейтрального фосфатного розчину або таблеток. Оскільки фосфат може спричинити гіперпаратиреоз, вітамін D призначають у вигляді кальцитріолу, починаючи з 0,005-0,01 мкг/кг перорально один раз на день, потім 0,015-0,03 мкг/кг перорально один раз на день як підтримуюча доза. Рівень фосфату підвищується, а рівень лужної фосфатази знижується, симптоми рахіту зникають, а темпи росту збільшуються. Гіперкальціємія, гіперкальціурія та нефрокальциноз зі зниженою функцією нирок можуть ускладнювати лікування. У дорослих пацієнтів з онкогенним рахітом різке покращення настає після видалення дрібноклітинної мезенхімальної пухлини, яка продукує гуморальний фактор, що зменшує реабсорбцію фосфату в проксимальних канальцях нирок.

Лікування фосфатного діабету рекомендується починати з введення препаратів фосфору (1-2 г/добу), а потім переходити до застосування вітаміну D. Цей метод дозволяє досягти ефекту при введенні вітаміну D у помірних дозах. Його початкова доза становить 20 000-30 000 МО на добу. Через 4-6 тижнів її збільшують на 10 000-15 000 МО щодня до нормалізації рівня фосфору в крові, зменшення активності лужної фосфатази, зникнення болю в кістках нижніх кінцівок та відновлення структури кісткової тканини. Обов'язковий контроль виведення кальцію з сечею (тест Сулковича). Відсутність симптомів інтоксикації та невелике виведення кальцію з сечею є показаннями до збільшення дози вітаміну D. У більшості випадків оптимальна доза вітаміну D становить 100 000-150 000 МО/добу. Показані комбінації вітаміну D з дифосфонатом (ксидифоном) або зі сумішшю Олбрайта (80 мл суміші-розчину на день у 5 прийомів). Наявність грубих деформацій кісткової системи служить показанням до ортопедичного лікування (іммобілізації кінцівок).

Фосфатний діабет у I та II формах має сприятливий прогноз для життя. У дорослих з II формою практично відсутні деформації скелета. При постійному, довічнім лікуванні вітаміном D прогноз для життя та нормалізації мінерального обміну у III та IV формах сприятливий.