Спосіб підготовки ендометрія до імплантації у жінок з ендокринною формою безпліддя

Одна з основних функцій ендометрію – забезпечення імплантації та нідації ембріона. Важливу роль у цьому процесі відіграє зрілість ендометрію, його синхронізація з гормональним фоном протягом усього менструального циклу. Основним діагностичним критерієм оцінки стану ендометрію для імплантації є його товщина, оптимальні параметри якої для настання вагітності становлять 9-12 мм. Порушення дозрівання ендометрію в основному пов'язані з дисгормональними станами, змінами кровопостачання в матці та її гіпоплазією, травмами ендометрію в результаті надмірно активного вишкрібання тощо. Апоптоз, який відповідає за підтримку гомеостазу в тканинах організму, відіграє важливу роль у процесі росту та диференціації ендометрію.

Під ендометріальною реабілітацією розуміють терапію, спрямовану на відновлення його функцій. Для посилення проліферації у всіх структурах ендометрію наразі використовується циклічна гормональна терапія природними естрогенами в поєднанні з гестагенами у підвищених дозах. У літературі є дані про високу ефективність використання екзогенного оксиду азоту (NO) у комплексному лікуванні ендокринного безпліддя. Терапевтичний ефект NO при лікуванні гормональних порушень ґрунтується на тому, що гіпофіз отримує широко розгалужену NO-ергічну іннервацію від гіпоталамуса та модулює секрецію основних гормонів гіпофіза, які впливають на яєчники та забезпечують ріст і розвиток фолікулів і ендометрію.

Враховуючи важливу роль NO в регуляції гормонального синтезу, корекції порушень ендотеліальної релаксації, а також позитивний вплив NO на стан центральної гемодинаміки, його можна використовувати для покращення дозрівання та трофіки ендометрію.

У дослідженні взяли участь 75 жінок репродуктивного віку, розділених на 2 групи. Контрольна група (1-ша група) включала 15 здорових, потенційно фертильних жінок. Основну групу (2-га група) включало 60 жінок з ендокринним безпліддям тривалістю від 2 до 5 років. Причиною безпліддя у обстежених пацієнток було порушення дозрівання ендометрія на тлі ановуляторного менструального циклу (МЦ) та дефіциту лютеїнової фази, що підтверджено ультразвуковими дослідженнями, динамікою змін концентрації гормонів у сироватці крові в різні фази менструального циклу та функціональними діагностичними тестами (ФДТ). Діагноз було встановлено після виключення імунологічних та чоловічих факторів безпліддя (детальна спермограма чоловіка), відсутності анатомічних змін у матці та маткових трубах, а також трубно-перитонеального фактора безпліддя (за даними гістеросальпінгографії). Клінічні симптоми «неадекватного» ендометрію включали різні порушення менструального циклу (аменорея, гіпоменорея, менометрорагія), невиношування вагітності, невдалі спроби ЕКЗ, відсутність вагітності після лапароскопії з приводу синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), лейоміоми матки тощо.

Обстеження жінок проводилося за планом протягом 3-5 місяців відповідно до уніфікованого протоколу, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 28.12.2002 № 503 «Про удосконалення акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні».

Стан ендометрія в різні фази менструального циклу у пацієнток з ендокринним безпліддям визначався за допомогою трансабдомінальної ехографії з використанням апарату Medison 128 BW за стандартною методикою. За методом використаної терапії пацієнтки 2-ї групи були розділені на три підгрупи: підгрупа 2-а - 20 жінок з ендокринним безпліддям, яким корекція дозрівання ендометрія (КДЕ) проводилася з використанням дюфастону (дидрогестерону); підгрупа 2-6 - 20 жінок з ендокринним безпліддям, яким КДЕ проводилася з використанням NO; підгрупа 2-б - 20 жінок з ендокринним безпліддям, яким КДЕ проводилася з використанням комбінації дюфастону та NO.

Препарат дюфастон – це унікальний гестаген, молекулярна структура якого практично ідентична натуральному прогестерону. Дюфастон призначали з 12-го по 25-й день менструального циклу в добовій дозі 60 мг.

Вплив NO проводили за допомогою приладу Plazon (реєстраційне посвідчення в Україні № 5392/2006 від 04.08.2006), який генерує екзогенний газоподібний NO з атмосферного повітря. Вагінальне зрошення газоподібним NO проводили на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й дні менструального циклу за допомогою спеціального вагінального наконечника, підключеного до приладу, який вводили в піхву перпендикулярно до поверхні заднього склепіння на 10 хв.
Гормональний рівень визначали радіоімунологічним методом з використанням тест-наборів реагентів (Угорщина). Рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), естрадіолу визначали на 8-10-й день циклу, прогестерону - на 20-21-й день.

У здорових жінок контрольної групи на 14-15-й день циклу товщина проліферативного ендометрію в діаметрі збільшується на 2-3 мм при збереженні його тришарової структури, досягаючи 9-10 мм до овуляції. Водночас збільшується щільність функціонального шару епітелію, особливо на межі з базальним шаром, загальна структура слизової оболонки залишається тришаровою. На 15-17-й день циклу товщина ендометрію досягала 10,5±0,85 мм, зберігаючи тришарову структуру. Після овуляції у здорових жінок товщина ендометрію досягає 11-13 мм. Ехощільність ендометрію рівномірно зростає, і до початку середньої стадії секреції слизова оболонка матки являє собою однорідну тканину середньої ехощільності. У середній стадії секреції (20-26-й день циклу) діаметр слизової оболонки матки досягає 12-15 мм. У пізній стадії секреції (27-30-й день циклу) загальна ехощільність ендометрію дещо знижується. У структурі стають помітними поодинокі невеликі ділянки зниженої ехощільності. Навколо слизової оболонки з'являється ехонегативний обідок відторгнення.

У жінок 2-ї групи у 49 (54,4%) спостерігалася затримка росту фолікулів, короткочасна полімікрофолікулярна реакція, затримка появи домінантного фолікула (ДФ), скорочення лютеїнової фази менструального циклу, що характерно для дефіциту лютеїнової фази (ДЛФ). У 34 (37,8%) овуляція була відсутня, що опосередковано підтверджує наявність або схильність цієї категорії пацієнток до СПКЯ.

Ехощільність слизової оболонки рівномірно зростала зі зникненням тришарової структури, і до початку стадії середньої секреції ендометрій у 39 (43,3%) пацієнток являв собою однорідну тканину середньої ехощільності - секреторний ендометрій. Після лікування дюфастоном (підгрупа 2-а) товщина ендометрію значно (p < 0,05) збільшилася: до лікування в періовуляторному періоді вона становила 5,5 ± 0,42 мм, після лікування - 6,4 ± 0,54 мм. У стадії середньої секреції - 7,0 ± 0,5 мм та 7,2 ± 0,62 мм (відповідно) зі збереженням 3-лінійного М-ехо у 93,3% спостережень. У підгрупі 2-а збільшення товщини ендометрію до середини стадії секреції може свідчити про позитивний вплив дюфастону на стан ендометрію.

У підгрупах 2-6 та 2-b, на тлі застосування NO, товщина ендометрія в періовуляторному періоді становила 9,0±0,4 мм та 9,25±0,72 мм (відповідно) та була значно більшою (p < 0,05) порівняно з групою 2 (пацієнти до лікування) - 5,5±0,42 мм та підгрупою 2-a - 6,4±0,54 мм, а також не мала суттєвих відмінностей порівняно з контрольною групою (10,5±0,85 мм).

До середини стадії секреції товщина ендометрія у підгрупах 2-6 та 2-c становила 10,0+0,16 мм та 10,5±0,32 мм відповідно (табл. 1). Значення товщини ендометрія у цих підгрупах суттєво не відрізнялися, але були значно нижчими (p < 0,05) порівняно з контрольною групою жінок (12,0±0,23 мм). Застосування NO сприяло трансформації 3-лінійного ендометрія М-ехо на стадії середньої секреції в гомогенне, ехо-позитивне М-ехо у 13,4±3,2% випадків у підгрупі 2-6 та у 26,7±1,7% випадків у підгрупі 2-c.

Таким чином, запропонований комплексний метод лікування дюфастоном та NO у більшому відсотку випадків (p < 0,05) сприяє секреторним трансформаціям ендометрію (26,7±1,7%) за даними ультразвукового дослідження, ніж ізольоване застосування NO (13,4±3,2%) та дюфастону (6,6±2,2%).

Дані гормонального профілю обстежених пацієнток представлені в таблиці 2, згідно з якими рівень ФСГ суттєво не відрізнявся. У пацієнток з ендокринним безпліддям (2 група) у природному циклі вміст ЛГ (5,8±0,3 МО/мл) був достовірно (p < 0,05) нижчим порівняно з пацієнтками 1-ї (контрольної) групи (11,6+0,5 МО/мл). Стимуляція росту ендометрія дюфастоном сприяла достовірному (p < 0,05) збільшенню ЛГ у пацієнток 2-а підгрупи (6,9±0,3 МО/мл) порівняно з 2 групою (5,8±0,3 МО/мл), проте, порівняно з пацієнтками 1 групи (11,6+0,5 МО/мл), цей показник був достовірно (p < 0,05) нижчим.

Рівень ЛГ внаслідок застосування NO у пацієнток підгрупи 2-6 (10,9±0,6 МО/мл) наблизився до показників групи 1, внаслідок чого став достовірно (p < 0,05) вищим у порівнянні з групою 2 до лікування (5,8±0,3 МО/мл) та пацієнтками підгрупи 2-а (6,9±0,3 МО/мл). Вміст ЛГ у пацієнток підгрупи 2-б (14,4±0,4 МО/мл) був достовірно (p < 0,05) вищим у порівнянні з пацієнтками груп 1, 2 та підгруп 2-а, 2-6.

Вміст естрадіолу суттєво (p < 0,05) відрізнявся в усіх обстежених групах та підгрупах і мав різноспрямований характер: у 2-й групі (76±5,4 нмоль/л) та у підгрупі 2-6 (98,0±2,3 нмоль/л) концентрація естрадіолу була нижчою, у підгрупах 2-а (149±14 нмоль/л) та 2-б (172,0±2,3 нмоль/л) вона була вищою порівняно з 1-ю групою (116±7,2 нмоль/л).

Аналізуючи зміни вмісту естрадіолу залежно від застосованої стимуляції овуляції, можна зробити висновок, що на фоні NO (підгрупи 2-6) рівень естрадіолу (98,0±2,3 нмоль/л) був достовірно (p < 0,05) нижчим у порівнянні з підгрупами 2-а та 2-б, а на фоні стимуляції дюфастоном у поєднанні з NO (підгрупа 2-б) - 172,0±2,3 нмоль/л, що достовірно (p < 0,05) вище у порівнянні з ізольованою стимуляцією дюфастоном у пацієнток підгрупи 2-а - 149±14 нмоль/л.

У жінок 2-ї групи з ендокринним безпліддям до лікування (6,7+1,1 нг/мл), а також у жінок підгрупи 2-а (8,3±0,6 нг/мл) зі стимуляцією росту ендометрія дюфастоном вміст прогестерону був достовірно (p < 0,05) нижчим порівняно з 1-ю групою (17,3+1,2 нг/мл).

Застосування NO у жінок підгруп 2-6 (16,2±0,7 нг/мл) та 2-b (26,3±4,8 нг/мл) сприяло достовірному (p < 0,05) збільшенню концентрації прогестерону порівняно з 2-ю групою до лікування (6,7+1,1 нг/мл) та підгрупою 2-a (8,3±0,6 нг/мл). У пацієнток підгрупи 2-6 (16,2±0,7 нг/мл) та групи 1 (7,3±1,2 нг/мл) ці показники суттєво не відрізнялися. Запропонований комплексний метод стимуляції росту ендометрію більшою мірою сприяв виробленню прогестерону, що проявилося достовірним підвищенням рівня прогестерону в підгрупі 2-b порівняно з підгрупою 2-6, де використовувався лише NO.

Таким чином, застосування NO на тлі стимуляції росту ендометрія дюфастоном (підгрупа 2-c) сприяло корекції гормонального статусу у пацієнток з ендокринним безпліддям та проявилося нормалізацією рівня ФСГ, достовірним (p < 0,05) підвищенням вмісту ЛГ, прогестерону, естрадіолу порівняно з показниками контрольної групи. Запропонований комплексний метод стимуляції росту ендометрія дюфастоном разом з NO сприяв більш значній корекції гормонального фону порівняно з ізольованою стимуляцією дюфастоном та NO, що проявилося значно більшим (p < 0,05) підвищенням рівня ЛГ, естрадіолу та прогестерону.

Проф. І. Ю. Кузьміна, к.б.н. О. В. Ткачова, проф. Н. А. Щербина, д.б.н. І. Н. Щербина, проф. О. П. Ліпко, к.б.н. О. А. Кузьміна. Спосіб підготовки ендометрію до імплантації у жінок з ендокринним безпліддям // Міжнародний медичний журнал № 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]