Синдроми хромосомних поломок

Імунодефіцит та хромосомна нестабільність є маркерами атаксії-телеангіектазії (АТ) та синдрому Неймегенського розриву (СНР), які разом із синдромом Блума та пігментною ксеродермою належать до групи синдромів з хромосомною нестабільністю. Гени, мутації яких спричиняють розвиток АТ та СНР, – це ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) та NBSl відповідно. ATM кодує синтез однойменної кінази, а NBSl – нібрину. Обидва білки беруть участь у репарації дволанцюгових розривів ДНК та регуляції клітинного циклу. Клітини пацієнтів з АТ та СНР мають подібний фенотип і характеризуються підвищеною чутливістю до опромінення, дефектами клітинного циклу, але клінічні прояви та імунологічні порушення мають суттєві відмінності, хоча обидва захворювання характеризуються підвищеною частотою злоякісних пухлин та спонтанною хромосомною нестабільністю та хромосомними розривами, переважно із залученням 7 та 14 хромосом.

Відомо, що клітинний цикл поділяється на 4 фази: мітоз (M) та синтез ДНК (S), розділені двома розривами G1 та G2. Послідовність клітинного циклу така: G1-S-G2-M. Після впливу іонізуючого випромінювання відбуваються дволанцюгові розриви ДНК. Якщо ДНК репарується, клітинний цикл відновлюється, якщо ні, клітина гине шляхом апоптозу або розвивається мутантний клон. Зазвичай клітинний цикл може бути заблокований у двох критичних точках при впливі випромінювання - перехід від фази G1 до S та/або від фази G2 до фази M. При AT та NBS контроль клітинного циклу в критичних точках порушується. Білок ATM відіграє вирішальну роль в активації шляхів регуляції клітинного циклу, які відбуваються як у фазах G1, так і G2. Ген NBS1 кодує білок нібрин, який, подібно до ATM, бере участь у регуляції клітинного циклу.

Зазвичай дволанцюгові розриви ДНК відбуваються під час V(D)J-рекомбінації генів імуноглобулінів та Т-клітинного рецептора, під час кросинговеру та під час мейозу. Процеси, що нагадують рекомбінацію генів імуноглобулінів, відбуваються під час дозрівання нейронів у мозку. Очевидно, що багато клінічних та імунологічних проявів у пацієнтів з NBS та AT, такі як порушення синтезу імуноглобулінів, функції статевих органів та нервової системи, пов'язані з дефектами репарації ДНК у цих випадках.

Виявлено дуже рідкісне поєднання класичного фенотипу AT з мікроцефалією та мутаціями ATM, і цей синдром називається "AT-Fresno". По суті, AT-Fresno – це фенотип, що відображає зв'язок AT із синдромом Неймегена.