Вірилізуючі пухлини яєчників

Вірилізуючі пухлини (лат. virilis – чоловічий) – це гормонально активні новоутворення, що виділяють чоловічі статеві гормони – андрогени (Т, А, ДГЕА). Вірилізуючі пухлини яєчників – рідкісна форма патології. Н. С. Торгушина протягом 25 років виявила андробластоми у 0,09% з 2309 пухлин яєчників.

Епідеміологія

Вірилізуючі пухлини яєчників можуть виникати в будь-якій віковій групі, але найбільша кількість випадків спостерігається у пацієнтів віком від 20 років.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини вірилізуючих пухлин яєчників

Причина та патогенез гормонально активних або вірилізуючих пухлин яєчників (ГАТ), як і пухлин загалом, невідомі. Загальновизнано, що всі вони формуються із залишків чоловічої частини гонади в яєчнику. Згідно з сучасними уявленнями, патогенез вірилізуючих пухлин яєчників також пов'язаний зі станом гіпоталамо-гіпофізарної системи. За даними А.Д. Добрачевої, рівень гонадотропних гормонів у пацієнток з такими пухлинами може бути різним: низьким, високим та нормальним, а їх секреція не має характерних особливостей. Водночас у пацієнток виявлені порушення гонадотропної регуляції на рівні взаємодії ЛГ з рецептором, і ХГ не є необхідними для підтримки секреції андрогенів пухлиною.

Роль генетичних розладів не встановлена.

Патологічна анатомія. Вірилізуючі пухлини яєчників – це новоутворення строми статевого канатика, що поєднують гормонопродукуючі та гормонозалежні пухлини складного генезу. Згідно з класифікацією ВООЗ (1977), вони належать до групи ліпідоклітинних або ліпоїдних клітин. Гранульозоклітинна пухлина, текома та андробластома різного ступеня диференціації можуть спричиняти розвиток синдрому вірилізації у жінок.

Гранульозоклітинні пухлини частіше зустрічаються у жінок старше 40 років; вони зазвичай односторонні та часто злоякісні. Макроскопічно вони являють собою інкапсульований вузол діаметром до 10 см на розрізі солідного, солідно-кістозного або кістозного типу. Ці ознаки визначають їхню консистенцію. Кістозні порожнини одно- або багатокамерні, заповнені прозорим та/або геморагічним вмістом, серозним або слизовим. Мікроскопічно пухлина має різноманітну структуру: розкладену, фолікулоподібну, трабекулярну, альвеолярну, аденоматозну, саркоматоїдну тощо. Пухлинні клітини дрібні. Ядра відносно великі, щільні, рідко везикулярні з борозенками, що надає їм вигляду кавових зерен. При злоякісних варіантах виявляються гігантські потворні ядра, мітотичні фігури, іноді атипові. Пухлинні клітини можуть утворювати невеликі розеткоподібні структури з безструктурними базофільними масами в центрі, так звані тільця Колла-Екснера.

Їхня цитоплазма часто містить ліпідні включення. Вірилізуючі варіанти пухлин гранульозоклітин містять текальний компонент, виражений у різному ступені, утворений або типовими текальними клітинами, що формують тверді структури, або скупченнями дрібних фібробластоподібних клітин. Текальні клітини обох типів демонструють високу активність ферментів стероїдогенезу: 3β-гідроксистероїддегідрогенази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, НАД- та НАДФ-тетразолійредуктази, а також значну кількість ліпідів: холестерину, його ефірів та фосфоліпідів. Вони характеризуються ультраструктурними особливостями, властивими клітинам, що продукують стероїди. У клітинах гранульозоклітинного компонента також виявляються ферменти стероїдогенезу, за винятком 3β-оксистероїддегідрогенази, але їх активність незрівнянно нижча, ніж у клітинах текального компонента.

Таким чином, основним джерелом андрогенів у вірилізуючих гранульозоклітинних пухлинах, очевидно, є їх текальний компонент.

Текома – найпоширеніша вірилізуюча пухлина яєчника. Злоякісні варіанти зустрічаються рідко, в середньому 4-5% випадків. Текоми зазвичай односторонні, без видимої капсули. Діаметр пухлин коливається від 1 до 5 см, рідко – до 20-25 см. За консистенцією вони щільноеластичні, їхня поверхня гладка або дрібнобугриста, а на розрізі – охристо-жовті, часто плямисті. Дистрофічні процеси, особливо при великих пухлинах, призводять до появи гладкостінних порожнин із серозним або желеподібним вмістом, іноді з домішкою крові. У яєчнику, де локалізується текома, кора збережена, але в стані вираженої атрофії, особливо її інтерстиціальна тканина. Протилежний яєчник гіпопластичний, іноді з вогнищевою гіперплазією «строми» та/або текоматозом.

Вірилізуючі текоми є різновидом лютеїнізованих теком; вони утворені епітеліоїдними клітинами, подібними до клітин theca interna folliculi. Пухлинні клітини утворюють поля, тяжі та гнізда; цитоплазма рясна, оксифільна, дрібнозерниста, містить лютеїн та різноманітні ліпіди. Ядра відносно великі, з чітко помітними ядерцями. Пухлинні клітини проявляють високу активність ферментів, що забезпечують процеси біосинтезу статевих стероїдів, що відображає їх високу функціональну активність. Існує певний зв'язок між активністю ферментів стероїдогенезу та вмістом ліпідів у клітині: чим більше ліпідів, особливо естерифікованого холестерину, тим нижча активність ферментів, і навпаки. Невелика частина теком має явища ядерного атипізму; підвищена мітотична активність у них спостерігається рідко. Злоякісні текоми характеризуються ядерним та клітинним поліморфізмом та атипізмом, наявністю атипових мітотичних фігур та деструктивним ростом. Рецидиви та метастази трапляються нечасто.

Андробластоми (арренобластома, тубулярна аденома, пухлина з сустентоцитів та гландулоцитів, маскуліноми тощо) – це рідко зустрічаються пухлини яєчників, що спричиняють розвиток синдрому вірилізації. Вони виникають у будь-якому віці, але найчастіше у віці від 20 до 30 років. Зазвичай це односторонні доброякісні пухлини, діаметром від 1 до 10 см і більше. Мікроскопічно розрізняють високодиференційовані, проміжні та низькодиференційовані варіанти.

Серед перших виділяють 4 форми, дві з яких складаються з клітин Сертолі: тубулярна аденома (аденома Піка) та андробластома з накопиченням ліпідів, пухлина з клітин Сертолі та Лейдіга, а також Лейдигома. Усі ці форми можуть спричиняти синдром вірилізації, але найчастіше він розвивається в останніх 3 типах. Тубулярна аденома утворена близько розташованими мономорфними тубулярними або псевдотубулярними структурами клітин типу Сертолі. Псевдотубулярні структури, або так звані тверді трубочки, мають видовжену форму та нагадують сім'яні канальці препубертатних яєчок. У деяких випадках також зустрічаються ділянки трабекулярної, дифузної або крибриформної структури, часто з типовими тільцями Колекснера.

Основна маса пухлинних клітин багата на цитоплазматичні ліпіди. Це тубулярна анробластома з накопиченням ліпідів, або так звана ліпідна фолікулома. Але електронна мікроскопія довела, що у всіх цих випадках вони утворені клітинами Сертолі. Вірильний синдром найчастіше виникає у жінок з пухлинами змішаної структури – з клітин Сертолі та Лейдіга. Співвідношення тубулярних структур і клітин Лейдіга варіюється від пухлини до пухлини, як і ступінь диференціації залозистого компонента. Пухлини лише з клітин Лейдіга, очевидно, виникають з попередників хілуса або клітин оваріальної строми. У першому випадку вони локалізуються у вигляді вузла в мезоварії, а в другому – в мозковій речовині яєчника.

Більшість пухлин є доброякісними, хоча в літературі описані випадки метастазування таких пухлин, що призвели до смерті пацієнтів. Основним джерелом тестостерону в пухлинах є клітини Лейдіга та, меншою мірою, клітини Сертолі.

Анробластоми проміжного типу відрізняються від високодиференційованих потужним розвитком мезенхімоподібної строми. Низькодиференційовані анробластоми характеризуються переважанням стромального компонента, що нагадує саркому, над епітеліальним компонентом, представленим псевдотубулярними структурами з атипових клітин Сертолі. У контралатеральному яєчнику спостерігається виражена стромальна гіперплазія.

Ліпідоклітинні пухлини яєчників – це збірний термін, що включає новоутворення неясного або сумнівного гістогенезу. До них належать пухлини з дистопій кори надниркових залоз, клітин Лейдіга (з їх аналогів яєчників – клітин хілуса), а також лютеоми, стромальні лютеоми або, якщо жінка вагітна, лютеоми вагітності. Всі ці пухлини об'єднані в одну групу на тій підставі, що вони складаються з клітин з морфологією, типовою для стероїдопродукуючих клітин, і містять велику кількість ліпохромного пігменту, а також ліпідів, пов'язаних з процесами стероїдогенезу (холестерин та його ефіри).

Однак цим пухлинам бракує топографічних та мікроскопічних ознак, необхідних для їх ідентифікації. Ліпідоклітинні пухлини здебільшого доброякісні. Злоякісні варіанти зустрічаються серед пухлин дистопії кори надниркових залоз. Ліпідоклітинні новоутворення необхідно диференціювати від андробластом кори надниркових залоз, яєчників, інших вірилізуючих пухлин та стромального текоматозу яєчників, що супроводжується синдромом вірилізації. Патогістологічне дослідження видаленої пухлини з урахуванням її локалізації є вирішальним для встановлення діагнозу.

Новоутворення з дистопії тканини надниркових залоз трапляються рідко. Вони трапляються в будь-якому віці. Переважно односторонні, можуть досягати великих розмірів, мають вигляд чітко окресленого вузла охристо-жовтого кольору. Пухлинні клітини утворюють рясно васкуляризовані тяжі та стовпчики, їхня цитоплазма багата на ліпіди (вільний та зв'язаний холестерин). На гістологічних препаратах вона виглядає пінистою або «порожньою». Переконливим доказом походження пухлини з ектопічної тканини надниркових залоз є секреція нею кортизолу. Ці пухлини часто бувають злоякісними.

Новоутворення з клітин хілуса (Лейдіга), що належать до цієї групи, характеризуються малим розміром, жовтим кольором на розрізі, великою кількістю цитоплазматичних ліпідів та іноді кристалів Рейнке.

Стромальні лютеоми – рідкісна пухлина яєчників. Вони частіше зустрічаються у жінок у постменопаузі. Вони розташовані в товщі кіркового шару; складаються з лютеїнізованих клітин інтерстиціальної тканини кіркового шару. Ці пухлини зазвичай множинні, часто двосторонні, і часто супроводжуються стромальним текоматозом яєчників.

Якщо лютеїнізовану вірилізуючу пухлину яєчників не можна класифікувати як один із вищезазначених типів, її слід включити до категорії неспецифічних ліпідоклітинних пухлин. Яєчник з вірилізуючою пухлиною демонструє атрофічні зміни з втратою частини фолікулярного апарату та явищами компресії. Інший яєчник або гіпотрофічний, або мікроскопічно незмінений. Мікроскопічно може спостерігатися патологія, характерна для стромального текоматозу.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Симптоми вірилізуючих пухлин яєчників

Симптоми вірилізуючих пухлин яєчників визначаються рівнем та біологічною активністю андрогенів, що секретуються пухлиною, і не залежать від морфологічної структури пухлини. Відомо, що при однаковій гістології пухлини можуть бути андрогенпродукуючими та естрогенпродукуючими та спричиняти відповідну клінічну картину.

Одним з перших симптомів вірилізуючих пухлин яєчників є раптове припинення менструації - аменорея, рідше йому передує короткий період нерегулярних мізерних менструацій - олігоопсоменорея. У разі змішаної продукції пухлиною андрогенів також можлива метрорагія (ациклічна маткова кровотеча), часто у вигляді мажучих кров'янистих виділень.

Одночасно з порушенням менструального циклу з'являється прогресуючий гірсутизм, потім так звана андрогенна алопеція, тобто облисіння за чоловічим типом. Голос досить швидко огрубіє. Помітною стає дефемінізація - зникнення вторинних жіночих статевих ознак. Молочні залози зменшуються в розмірах і стають "в'ялими", зникають жирові відкладення на стегнах, тип статури наближається до чоловічого. Під час гінекологічного огляду звертають на себе увагу гіпертрофія та вірилізація клітора. Слизові оболонки стають атрофічними, з ціанотичним відтінком. Розміри матки зменшуються, іноді можна пальпувати збільшений яєчник.

Кольпоцитологічне дослідження виявляє зниження КІ до 0, переважання парабазальних та базальних епітеліальних клітин. Симптом «зіниці» негативний.

Усі перелічені ознаки різко виражені, з'являються раптово (хворі можуть точно вказати, з якого місяця вони захворіли) та швидко прогресують. У разі змішаної андроген-естрогенної секреції зазначені симптоми можуть бути не такими вираженими.

При вірилізуючих пухлинах яєчників екскреція естрогенів може бути зниженою, нормальною або підвищеною. Рівень екскреції 17-КС з сечею дуже індивідуальний, за нашими даними, від 22,53 до 206,63 мкмоль/с, в середньому - (53,73±3,81) мкмоль/с, n=38, що суттєво знижує діагностичну цінність цього показника. При визначенні фракцій 17-КС андростерон був значно підвищений - (9,36±1,04) мкмоль/с при n=7 та 11-окислений 17-КС - (7,62±0,93) мкмоль/с при n=6. Екскреція 17=OCS не відрізнялася від норми - (12,9±1,15) мкмоль/с при n=37.

Більш надійним показником андрогенної функції яєчників є рівень Т у плазмі. Його рівень у всіх пацієнток з ОВФ значно перевищує норму – (15,58±0,92) нмоль/л при нормі (1,47±0,41) нмоль/л. Ступінь його зростання визначає тяжкість синдрому вірилізації в цілому. Кореляції між рівнем Т та розміром пухлини не виявлено.

Вміст ХГ (ЛГ та ФСГ) у вірилізуючих пухлинах яєчників зазвичай не порушується. За нашими даними, рівень ЛГ у середньому становив (11,53±2,5) Од/л для n=8; ФСГ - (8,1±2,7) Од/л для n=7. У 4 пацієнток рівень пролактину був нормальним - (588±177) мОд/л, а в решти він був значно підвищений - (3249±1011) мОд/л. Галакторея у цих пацієнток не спостерігалася.

У всіх пацієнток віком до 18 років кістковий вік на рентгенівських знімках кисті відповідав статевій зрілості – зони росту були закриті, що, ймовірно, пов’язано з анаболічним ефектом андрогенів. У пацієнток з вірилізуючими пухлинами яєчників не виявлено порушень білкового, вуглеводного та мінерального обміну. Приблизно чверть пацієнток страждали на ожиріння.

Серед особливостей перебігу необхідно відзначити швидке прогресування всіх симптомів захворювання. Не виключається розвиток вірилізуючих пухлин яєчників під час вагітності. У деяких пацієнток спостерігаються ознаки гіпоталамо-гіпофізарних розладів, такі як ожиріння II (15%) та III (10%) ступенів, рожеві смуги на стегнах (5%), наявність ендокраніозу на рентгенограмі черепа (32%), підвищення артеріального тиску, неврологічна мікросимптоматологія (10%), характерні зміни на ЕЕГ (3%). Наявність цих симптомів іноді суттєво ускладнює діагностику.

Цікавими є дані про стан надниркових залоз при вірилізуючих пухлинах яєчників.

Діагностика вірилізуючих пухлин яєчників

Діагностика та диференціальна діагностика вірилізуючих пухлин яєчників. Запідозрити вірилізуючу пухлину за вираженою клінічною картиною нескладно, але часто досить важко виявити джерело гіперандрогенії. Діагноз ґрунтується на зазначених клінічних проявах, значному підвищенні рівня Т4 у плазмі та не становить труднощів, якщо пухлина достатньо велика, щоб її можна було легко пальпувати. Однак вірилізуючі пухлини яєчників рідко бувають великими, часто їх діаметр становить 1-2 см, що не дозволяє виявити пухлину навіть за допомогою пневмопельвіографії або лапароскопії.

Крім того, можлива наявність двосторонніх вірилізуючих пухлин яєчників, що також ускладнює діагностику. Водночас, впровадження в практику лапароскопії та ультразвукового дослідження значно розширило діагностичні можливості. Однак при дуже малих розмірах пухлини та змінах надниркових залоз місцева діагностика також утруднена. У таких випадках велику цінність має метод роздільної катетеризації вен яєчників та надниркових залоз із забором крові на рівень андрогенів. Можна використовувати лімфографію та флебографію.

Функціональний тест з ЦД та ХГЛ при вірилізуючих пухлинах яєчників неінформативний, оскільки не спостерігається достовірного зниження або підвищення рівня Т у крові, але про наявність пухлини в організмі свідчить високий початковий рівень Т.

При визначенні вірилізуючих пухлин яєчників не слід забувати про можливість метастазів. Рентгенологічне обстеження пацієнток є обов'язковим.

Вірилізуючі пухлини яєчників слід диференціювати від андростером, глюкандростером, текоматозу строми яєчників та постпубертатної дисфункції кори надниркових залоз.

При андростеромах клінічна картина така ж, як і при вірилізуючих пухлинах яєчників, єдиною відмінністю є джерело гіперандрогенії. Крім того, при цих пухлинах, як правило, підвищена екскреція 17-КС із сечею, а при глюкандростеромах – також 17-ОКС. Введення ДМ не знижує їх підвищений рівень.

Методи місцевої діагностики (ретропневмоперитонеум, ультразвукове дослідження, комп'ютерна томографія) допомагають виявити пухлину надниркової залози, тоді як аналогічні методи дослідження яєчників визначають їх гіпоплазію.

При постпубертатній дисфункції кори надниркових залоз із симптомами вірилізації та менструальною дисфункцією виявляється підвищена екскреція 17-КС із сечею та високий рівень тестостерону в крові, які добре пригнічуються цукровим діабетом. Одночасно виявлена двостороння гіперплазія кори надниркових залоз та гіпоплазія яєчників остаточно вирішують діагноз.

При тяжкому текоматозі строми яєчників часто спостерігаються симптоми вірилізації, включаючи алопецію, вірилізацію клітора та огрубіння голосу, тобто клінічна картина значною мірою схожа з такою при ОВС. Однак при текоматозі строми яєчників, як правило, спостерігаються симптоми гіпоталамо-гіпофізарних розладів, ділянки гіперпігментації шкіри, можуть виникати порушення вуглеводного обміну. Захворювання загалом прогресує повільно, а рівень Т₄ нижчий, ніж при ОВС. Під впливом ДМ рівень Т₄ значно знижується, а стимуляція ХГЛ викликає його значне підвищення. Збільшення розмірів яєчників є двостороннім.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Лікування вірилізуючих пухлин яєчників

Лікування вірилізуючих пухлин яєчників тільки хірургічне. Враховуючи наявні в літературі дані про нейроендокринні порушення після видалення яєчника, навіть одного, та молодий вік пацієнток, багато авторів дотримуються щадної, органозберігаючої тактики – видалення пухлини з максимальним збереженням здорової тканини яєчників та обов’язковою біопсією другого яєчника.

Матку зберігають у всіх випадках. Як наголошує С. С. Селицька (1973), збереження здорового яєчника є профілактикою ендокринних порушень, які є фоном для розвитку пухлини та рецидивів. Тільки у пацієнток у менопаузі можливе видалення обох яєчників та проведення надпіхвової ампутації тіла матки. Обов'язковим є обстеження всієї малої тази та сальника для виключення метастазів. Р. Т. Дцамян рекомендує більш активну хірургічну тактику: екстирпацію або надпіхвову ампутацію тіла матки з придатками, але зазначає, що результати лікування пацієнток з вірилізуючими пухлинами яєчників більше залежать від гістологічного типу, ніж від відмінностей у методах лікування.

Згідно з даними дослідження, у всіх пацієнток репродуктивного віку спостерігалося відновлення менструальної функції, зникнення ознак дефемінізації, гірсутизму та алопеції, а також пом'якшення голосу. Деякі жінки завагітніли в різні терміни після операції, що завершилося терміновими пологами або штучним абортом.

У жодному випадку ми не виявили рецидиву захворювання чи пізніх метастазів.

Після операції спостерігається швидке та стабільне зниження рівня Т до нормальних значень. На нашу думку, рівень Т після операції може бути використаний як індикатор рецидиву пухлини. Хіміотерапія в післяопераційному періоді проводиться лише у разі наявних віддалених метастазів. Пацієнтки повинні перебувати під диспансерним наглядом з обов'язковим контролем функції яєчників за допомогою ТФД. При порушеннях овуляції ми використовуємо терапію, спрямовану на її стимуляцію, для чого може бути використаний весь арсенал гормональних засобів (СЕГП, чисті прогестини, кломіфен тощо). Відновлення овуляції як показника повноцінної функції яєчників ми вважаємо необхідною умовою запобігання рецидиву.

Прогноз

Прогноз при вірилізуючих пухлинах яєчників за відсутності метастазів сприятливий.

Працездатність не порушена.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]