Внутрішньоутробна інфекція

Внутрішньоутробна інфекція – це захворювання плода та новонародженого, що виникає внаслідок анте- та/або інтранатального інфікування, проявляється у внутрішньоутробному періоді або в перші дні (місяці) після народження.

Частота внутрішньоутробного інфікування серед хворих новонароджених становить 3-5%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Що викликає внутрішньоутробну інфекцію?

Раніше внутрішньоутробну інфекцію позначали терміном «TORCH-інфекції» на основі перших літер назв нозологій: токсоплазмоз, інші, краснуха, цитомегалія, герпес.

Наразі вроджена або внутрішньоутробна інфекція є численними захворюваннями різної етіології.

Серед збудників цієї групи захворювань найбільш значущими є віруси, які завдяки своїм малим розмірам можуть легко проходити через плаценту. До них належать представники родин Herpesviridae [цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу (ВПГ) 1 та 2 типів], Retroviridae [вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)], Parvoviridae (віруси групи B), Togaviridae (вірус краснухи), Paramyxoviridae (вірус кору), Hepadnoviridae (вірус гепатиту B), Flaviviridae (вірус гепатиту C), Picornaviridae (ентеровіруси). Збудники гострих респіраторних вірусних захворювань не мають такого етіологічного значення, оскільки мають досить великі розміри, що не дозволяє їм проникати через плаценту, а завдяки наявності специфічних антитіл у матері вони виводяться з організму.

Другим за значенням збудником в етіологічній структурі цих захворювань є найпростіший – токсоплазма, та представник родини Treponematoceneae – бліда трепонема. Ще менша роль відводиться лістеріям та патогенним грибам.

Отже, етіологія внутрішньоутробних інфекцій така.

Віруси:

• родина Herpesviridae (ЦМВ, ВПГ типів 1 та 2);
• родина Retroviridae (вірус імунодефіциту людини);
• Родина Parvoviridae (віруси групи B);
• родина Togaviridae (вірус краснухи);
• родина Paramyxoviridae (вірус кору);
• родина Hepadnoviridae (вірус гепатиту В);
• родина Flaviviridae (вірус гепатиту С);
• родина Picomaviridae (ентеровіруси).

Найпростіші (токсоплазма).

Бактерії:

• стрептококи груп B і D;
• стафілококи;
• бліда трепонема;
• хламідіоз;
• мікоплазми (мікоплазма та уреаплазма);
• лістерії.

Патогенні гриби (представники роду Candida).

Патогенез та шляхи інфікування плода та новонародженого

• Залежно від терміну вагітності, на якому піддається впливу інфекційного фактора, можливі різні наслідки.
• У період ембріогенезу, у відповідь на вплив патологічного фактора, відбувається зміна зачатків органів, що спричиняє порушення морфогенезу. Інфекційний агент може мати двоякий вплив.
• Ембріотоксичний механізм: пошкодження ендотелію, закупорка просвіту судин, що призводить до гіпоксії ембріона. В результаті спостерігається уповільнення розвитку ембріона аж до його загибелі. Завмерла вагітність або викидні діагностуються на ранніх термінах.
• Тератогенний механізм: порушення формування органів і тканин, що призводить до вад розвитку (ВМ); можливі викидні (як ранні, так і пізні).

Таким чином, вплив інфекційного агента в ембріональному періоді (16-75 днів) може призвести до формування вроджених вад розвитку, завмерлої вагітності та викиднів.

Під час раннього фетогенезу (76-180 днів) плід проявляє запальну реакцію у відповідь на шкідливі агенти. Реакція є недосконалою, оскільки вона неспецифічна, і полягає в зміні та надмірному розвитку мезенхіми, що призводить до утворення фіброзних змін в органах. У разі тяжкого перебігу захворювання плід гине (пізній викидень; мертвонародження). При легкому перебігу можливі зміни в органах плода. У цьому випадку можна очікувати кількох наслідків.

Формування вроджених дефектів запального генезу внаслідок розростання сполучної тканини. Наприклад, при гепатиті внаслідок здавлення жовчних проток виникає атрезія жовчовивідних шляхів. При енцефаліті виникають недорозвинення сірої речовини, гліоз головного мозку та, як наслідок, мікроцефалія.

У разі дуже легкої запальної реакції може спостерігатися лише уповільнення збільшення ваги та довжини плода, що призводить до затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВР).

Коли інфекційний агент контактує з тканинами плода до 12-го тижня вагітності, коли антиген не розпізнається імунною системою та не елімінується (формування імунологічної толерантності); відбувається повільне інфікування, яке може проявитися в пізньому віці.

Таким чином, вплив інфекційного агента на ранніх стадіях фетогенезу може призвести до мертвонародження, затримки внутрішньоутробного розвитку, формування вроджених вад розвитку та імунологічної толерантності.

При інфікуванні в третьому триместрі вагітності плід виробляє антитіла (Th-2 відповідь). Th-1 відповідь імунної системи слабка. Вона є основою для елімінації будь-якого антигену, і якби не плацента, плід був би відторгнутий під час вагітності.

Ось чому імунна відповідь плода формується переважно за типом Th-2, який більше пов'язаний з гуморальним імунітетом, що також лежить в основі атопічної відповіді. Відбувається сенсибілізація, а не захист плода.

Наслідки внутрішньоутробного інфікування залежатимуть від тяжкості інфекційного процесу.

При важких інфекційних процесах можливі загибель плода та мертвонародження.

У випадках середньої тяжкості розвивається захворювання плода, тобто внутрішньоутробна інфекція.

У легких випадках можливий ЗВУР, переважно гіпотрофічного (асиметричного) типу.

Крім того, можливі відторгнення плода, викидень та передчасні пологи. Це пов'язано з тим, що в результаті інфекційного процесу вивільняються інтерферони, які, в свою чергу, індукують імунну відповідь Th-1. У вагітної жінки також спостерігається підвищена імунна відповідь Th1-1, що збільшує ймовірність відторгнення.

Коли інфекційний агент потрапляє в організм плода, відбувається внутрішньоутробне зараження. Це ще не хвороба, і можливі різні наслідки:

• відсутність внутрішньоутробного захворювання плода (за наявності природної резистентності до збудника, наприклад, сибірської виразки);
• формування імунологічної толерантності (залежить від термінів інфікування в період фетогенезу);
• інфекційний процес, тобто захворювання.

Інфікування плода може відбуватися як в антенатальний, так і в інтранатальний періоди. В антенатальному періоді можливі два шляхи зараження: трансплацентарний та висхідний. Перший більш характерний для вірусів, які можуть проникати через неушкоджений плацентарний бар'єр. Однак при контакті з іншими мікроорганізмами (лістерії, хламідії, уреаплазма тощо) може розвинутися плацентит та інфікування плода. При висхідному зараженні порушується цілісність амніотичних оболонок, і інфекційний агент потрапляє в результаті аспірації інфікованої амніотичної рідини та/або виділень з родових шляхів матері. Можливе контактне зараження через пошкоджену шкіру. Інтранатальне зараження відбувається під час пологів і може реалізуватися з усіма видами збудників.

Джерелом інфекції для плода в більшості випадків є мати. Однак широке використання в останні роки інвазивних методів пренатальної діагностики та лікування, а також пролонгування вагітності через передчасний розрив плодових оболонок, створює умови для ятрогенного внутрішньоутробного інфікування.

Симптоми внутрішньоутробної інфекції

Майже всі внутрішньоутробні інфекції характеризуються схожою клінічною картиною, що включає такі симптомокомплекси:

• ЗВР;
• зміни шкіри різного характеру, жовтяниця;
• гепатоспленомегалія (можливо, у поєднанні з гепатитом);
• Ураження ЦНС від мінімальних проявів до менінгіту або менінгоенцефаліту;
• ураження дихальних шляхів;
• серцево-судинні розлади;
• ураження нирок;
• гематологічні порушення у вигляді анемії, тромбоцитопенії або гіпертромбоцитозу, нейтропенії, порушень згортання крові.

Вроджена цитомегаловірусна інфекція

Одна з найпоширеніших внутрішньоутробних інфекцій (0,2-0,5%). Висока частота внутрішньоутробної ЦМВ-інфекції зумовлена її широким поширенням у людській популяції, яке становить 20-95% залежно від віку, соціального статусу, рівня матеріального добробуту та статевої активності.

Джерелом інфекції є хвора людина або вірусоносій. Передача відбувається переважно контактним шляхом, рідше повітряно-крапельним та аліментарним. Вроджена цитомегаловірусна інфекція розвивається в результаті антенатального (трансплацентарного) або інтранатального інфікування. У більшості випадків внутрішньоутробного інфікування джерелом збудника є мати, хвора на ЦМВ. Трансфузійна передача збудника можлива при введенні плоду інфікованих ЦМВ препаратів крові. Найвищий ризик внутрішньоутробного інфікування плода ЦМВ та розвитку важких форм захворювання відзначається у випадках, коли вагітна жінка хворіє на первинний ЦМВ. Частота первинних захворювань під час вагітності становить приблизно 1%. Внутрішньоутробне інфікування плода відбувається у 30-50% випадків. Водночас у 5-18% інфікованих дітей спостерігається маніфестна форма внутрішньоутробного інфекції з важким перебігом та, нерідко, летальним результатом.

У разі розвитку вторинного інфекційного захворювання (реактивація латентного персистуючого ЦМВ або інфікування новим штамом вірусу у жінок, серопозитивних щодо ЦМВ), ризик інфікування плода та розвитку тяжких форм вродженої цитомегаловірусної інфекції значно нижчий (не перевищує 2%), що зумовлено формуванням специфічного імунітету.

Причини

Збудником цієї внутрішньоутробної інфекції є Cytomegalovirus hominis. Це ДНК-вмісний вірус родини Herpesviridae, що належить до групи «Human Herpesvirus-5».

Патогенез

В організмі плода вірус безперешкодно поширюється, проникає в клітини, де активно реплікується та утворює дочірні вірусні частинки. Дочірні віріони, залишивши інфіковану клітину, вражають сусідні неушкоджені клітини. Клітини, уражені ЦМВ, гіпертрофуються, їхні ядра збільшуються в розмірах. Така клітина з великим ядром і вузькою смужкою протоплазми називається «совиним оком». Ступінь ураження плода залежить від інтенсивності розмноження вірусу. У цьому випадку можливі як мінімальні прояви захворювання (безсимптомні, субклінічні форми), так і тяжкі ураження: ембріо- та фетопатії, генералізовані запальні зміни.

Класифікація

Узагальнена форма.

Локалізовані форми:

• церебральний;
• печінка;
• легенева;
• нирковий;
• змішаний.

Безсимптомна форма.

Симптоми

У разі антенатального інфікування клінічна картина захворювання може проявитися вже при народженні. Спостерігаються такі симптоми:

• тромбоцитопенічна пурпура (76%);
• жовтяниця (67%);
• гепатоспленомегалія (60%);
• мікроцефалія (53%);
• гіпотрофія (50%);
• недоношеність (34%);
• гепатит (20%);
• інтерстиціальна пневмонія;
• енцефаліт;
• хоріоретиніт.

У рідкісних випадках, коли вторинна цитомегаловірусна інфекція у вагітної жінки супроводжується внутрішньоутробним інфікуванням плода, вроджена ЦМВ протікає безсимптомно. Однак у майбутньому у 5-17% дітей можуть розвинутися неврологічні зміни, такі як сенсоневральна глухота, затримка психомоторного розвитку, незначні порушення функції мозку тощо.

У разі інтранатального інфікування перебіг захворювання значною мірою визначається особливостями преморбідного стану новонародженого (зрілість, доношеність, перинатальні ураження, ступінь вираженості функціональних змін у період адаптації тощо). Водночас у недоношених ослаблених дітей з обтяженим перинатальним анамнезом клінічна маніфестація ЦМВ можлива вже до 3-5-го тижня життя. Найчастіше відзначається інтерстиціальна пневмонія, можливий розвиток затяжної жовтяниці, гепатоспленомегалії, анемії та інших гематологічних порушень.

Діагностика

Вірусологічні методи. Молекулярні – виявлення геному ЦМВ за допомогою гібридизації ДНК та ПЛР. Матеріалом для дослідження може бути будь-яке біологічне середовище організму (кров, слина, сеча, трахеальний лаваж, спинномозкова рідина тощо).

Серологічний (ІФА) метод використовується для виявлення антитіл до ЦМВ та визначення авідності антитіл.

Абсолютними критеріями для верифікації діагнозу «вроджена ЦМВ» є виявлення самого збудника (віремія), його геному (ДНК) або антигенів у крові. Виявлення геному ЦМВ у крові та спинномозковій рідині може бути інтерпретовано як ознака активного періоду внутрішньоутробного ЦМВ. Якщо ДНК вірусу виявлена в клітинах інших біологічних середовищ, то однозначно судити про період захворювання неможливо.

Серологічні маркери цієї внутрішньоутробної інфекції менш надійні. Однак виявлення антитіл IgM у пуповинній крові, а також у крові новонародженого, є одним із важливих діагностичних критеріїв. Підтвердження активного періоду вродженої ЦМВ також підтверджується виявленням, поряд з анти-ЦМВ IgM, підвищення титру низькоавідних анти-ЦМВ.

Виявлення специфічних анти-ЦМВ IgM, а також виявлення 4-кратного збільшення титру в парних анти-ЦМВ сироватках або виявлення низькоавідних свідчить про активний (гострий) період інфекції.

Лікування

Показанням до етіотропного лікування є активний період маніфестної форми захворювання.

Через високу токсичність застосування віростатичних препаратів (ганцикловір, валганцикловір) у новонароджених є неприпустимим.

Препаратом вибору для етіотропного лікування внутрішньоутробної інфекції є людський антицитомегаловірусний імуноглобулін (НеоЦитотект). Форма випуску: 10 мл у флаконі, готовий до застосування розчин. НеоЦитотект не можна змішувати з іншими препаратами.

Спосіб введення: внутрішньовенно за допомогою перфузійного насоса. Разова доза становить 1 мл/кг кожні 48 годин до зникнення клінічних симптомів (зазвичай 3-5 інфузій). Початкова швидкість інфузії становить 0,08 мл/(кг год), через 10 хвилин, якщо препарат добре переноситься, швидкість можна поступово збільшити до максимуму 0,8 мл/(кг год).

Протипоказання до застосування:

• непереносимість людського імуноглобуліну;
• спадкові імунодефіцитні стани, що супроводжуються відсутністю або різким зниженням концентрації IgA. Питання про необхідність етіотропного лікування новонароджених
• Питання про безсимптомну вроджену ЦМВ-інфекцію не було остаточно вирішено.

Особливості догляду та годування:

• Серонегативним вагітним жінкам не слід дозволяти доглядати за дитиною з вродженим ЦМВ;
• Годування серонегативного новонародженого донорським молоком від серопозитивної жінки не дозволяється;
• У разі розвитку ЦМВ серопозитивна жінка не повинна припиняти годувати дитину грудьми.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Амбулаторне спостереження

Діти з вродженою ЦМВ-інфекцією, а також діти з групи ризику, підлягають диспансерному спостереженню. До групи ризику належать новонароджені від інфікованих матерів та жінки з обтяженим акушерським анамнезом. Диспансерне спостереження здійснюється дільничним педіатром та неврологом, а за необхідності – іншими спеціалістами.

Дітей з цією внутрішньоутробною інфекцією спостерігають протягом року, при хронічній формі – протягом 3 років, при залишковій формі, при виявленні вад розвитку – до переходу до підліткового відділення. Періодичність оглядів: при народженні, в 1, 3, 6 місяців, потім – кожні 6 місяців.

За дітьми групи ризику диспансерне спостереження проводиться протягом року з оглядами при народженні, 1, 3, 6 та 12 місяців життя.

Клініко-лабораторний моніторинг включає неврологічне та аудіологічне обстеження, ультразвукове дослідження головного мозку та паренхіматозних органів, оцінку гематологічних показників, біохімічний аналіз крові, визначення специфічних антитіл до ЦМВ та імунограму.

Профілактичні щеплення дітям з ЦМВ не рекомендуються протягом одного року.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Вроджена герпетична інфекція

Захворюваність на неонатальний герпес коливається від 1/2500 до 1/60 000 новонароджених, при цьому поширеність герпесної інфекції серед дорослого населення становить 7-40%. Клінічні симптоми генітального герпесу спостерігаються лише у 5% інфікованих. У недоношених дітей вроджена герпетична інфекція (ВГІ) зустрічається в 4 рази частіше, ніж у доношених. Найвищий ризик розвитку герпесної інфекції у новонародженого спостерігається у випадках генітального герпесу у вагітної жінки незадовго до пологів (протягом 1 місяця).

Джерелом цієї внутрішньоутробної інфекції для вагітної жінки є хвора людина або вірусоносій. Шляхи передачі: контактний, статевий та повітряно-крапельний. Можливе антенатальне зараження (близько 5% випадків), частіше – внутрішньоутробне зараження через контакт із виділеннями зі статевих шляхів матері. Жінки з первинним клінічним епізодом герпесу менш ніж за 6 тижнів до пологів повинні народжувати шляхом кесаревого розтину. Інкубаційний період внутрішньоутробного зараження становить 3-14 днів.

Причини

Ця внутрішньоутробна інфекція викликається ВПГ 1 типу (губного) або 2 (генітального). ВПГ 2 типу має велике значення в етіологічній структурі, а на 1 тип припадає близько 10-20%.

Патогенез

Коли ВПГ потрапляє в організм, циркулюючи в крові, він проникає в еритроцити та лейкоцити. Активно розмножується в клітинах внутрішніх органів, минаючи капілярний бар'єр шляхом діапедезу. Вірус має властивість викликати некроз тканин. Захворювання часто набуває рецидивуючого характеру при тривалій персистенції збудника в організмі. За відсутності специфічної противірусної терапії відзначається висока летальність у новонароджених: при генералізованих формах вона становить 80-90%, при ураженні центральної нервової системи 50%. Рівень інвалідності сягає 50%.

Класифікація

• Локалізована форма з ураженням шкіри та слизових оболонок рота та очей.
• Узагальнена форма.
• Герпетичне ураження центральної нервової системи (менінгоенцефаліт, енцефаліт).

Симптоми

Локалізована форма з ураженням шкіри та слизових оболонок рота та очей зустрічається у 20-40% пацієнтів з неонатальним герпесом і характеризується наявністю поодиноких або множинних везикулярних елементів на різних ділянках тіла за відсутності ознак системної запальної реакції. Найчастіше вони з'являються на 5-14-й день життя, але у разі антенатального інфікування елементи виявляються з народження. Зворотний розвиток везикул та процес їх загоєння триває 10-14 днів.

При герпетичних ураженнях очей спостерігаються кератокон'юнктивіт, увеїт, хоріоретиніт та дисплазія сітківки. Ускладнення герпетичної інфекції ока: виразка рогівки, атрофія зорового нерва, сліпота.

За відсутності специфічного лікування у 50-70% новонароджених локалізована шкірна форма може призвести до генералізації процесу або до ураження центральної нервової системи.

Генералізована форма зустрічається у 20-50% випадків. Клінічні ознаки зазвичай з'являються на 5-10-й день життя і раніше.

Відзначається прогресуюче погіршення стану дитини та тяжкі порушення мікроциркуляції. Типовим є ураження печінки та надниркових залоз. Також відзначається збільшення селезінки, гіпоглікемія, гіпербілірубінемія та синдром ДКЦ. Герпетичний менінгоенцефаліт зустрічається у 50-65% випадків. Специфічні висипання на шкірі та слизових оболонках з'являються на 2-8-й день від початку захворювання; у 20% пацієнтів висипання відсутні.

Герпетична інфекція ЦНС (менінгоенцефаліт, енцефаліт) становить близько 30% випадків. Симптоми зазвичай з'являються на 2-3 тижні життя. Характеризується підвищенням температури, втратою апетиту, млявістю, а потім епізодами підвищеної збудливості та тремору. Погано контрольовані вогнищеві та генералізовані судоми розвиваються швидко. Показники спинномозкової рідини спочатку можуть бути в межах норми, потім спостерігається збільшення білка та лімфоцитарний або змішаний цитоз.

У 40-60% пацієнтів з цією формою специфічні герпетичні висипання на шкірі та слизових оболонках відсутні.

Діагностика

• Культуральний метод полягає у виділенні вірусу з крові, спинномозкової рідини та вмісту везикул. Чутливість методу становить 80-100%, а специфічність – 100%.
• Виявлення антигенів ВПГ методом прямої імунофлуоресценції під час дослідження вмісту везикул та зіскрібків із підозрілих ділянок шкіри.
• ПЛР (зі зразками крові та спинномозкової рідини) для виявлення геному ВПГ. Чутливість методу становить 95%, специфічність – 100%.
• ІФА для виявлення вірусних антигенів у крові, спинномозковій рідині, сечі, вмісті носоглотки тощо.
• ІФА для визначення специфічних протигерпетичних антитіл у сироватці крові.

Лікування

При всіх формах неонатальної герпетичної інфекції показана специфічна противірусна терапія ацикловіром.

Препарат: ацикловір.

• Спосіб введення: внутрішньовенне крапельне введення, повільна інфузія.
• Частота прийому: 3 рази на день кожні 8 годин.
• Дози: для локалізованої форми - 45 мг/кг х добу); для генералізованого та менінгоенцефаліту - 60 мг/кг х добу).
• Тривалість лікування при локалізованій формі становить 10-14 днів, при генералізованій формі та менінгоенцефаліті – не менше 21 дня.
• Багатоцентрові дослідження, проведені в останні роки, показали доцільність використання дози 60 мг/кг/добу для лікування локалізованої форми.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Особливості годування

Якщо захворювання розвивається у жінки, необхідно продовжувати грудне вигодовування, оскільки навіть при первинному інфікуванні проникнення ВПГ у молоко малоймовірне. Винятком є випадки, коли герпетичні висипання розташовані на грудях матері.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Результати

У разі раннього призначення противірусної терапії при внутрішньоутробній інфекції летальність при генералізованих формах становить менше 50%, при менінгоенцефаліті – 14%, частота неврологічних ускладнень коливається в межах 10-43%, рецидиви шкірних проявів у перші 6 місяців спостерігаються у 46% дітей.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Вроджена краснуха

Частота уражень плода залежить від терміну вагітності. У період до 8-го тижня вагітності інфекційний процес розвивається у 50-80% плодів. Якщо вагітна інфікується у другому триместрі, то інфікується не більше 10-20%; у третьому триместрі ураження плода трапляються рідко.

Вагітна жінка може захворіти через контакт з хворою людиною. Вірус передається повітряно-крапельним шляхом. Вірус потрапляє до ембріона або плода трансплацентарно.

Причини

Збудником внутрішньоутробної інфекції є вірус краснухи, який належить до тогавірусів.

Патогенез

Цитодеструктивна дія вірусу проявляється лише в кришталику ока та равлику внутрішнього вуха. У більшості органів і тканин, уражених вірусом краснухи, суттєвих морфологічних змін не спостерігається. Ці патологічні прояви пов'язані з пригніченням мітотичної активності клітин та уповільненням росту клітинних популяцій. Порушення росту клітин відбувається або при прямій дії вірусу, що розмножується, або при пошкодженні генетичного апарату клітини.

Симптоми

Класичний синдром вродженої краснухи, тріада Грегга, характеризується:

• глухота розвивається у 50% новонароджених, якщо мати хворіла в перший місяць вагітності, у 14-25%, якщо на другому або третьому місяці вагітності, і у 3-8%, якщо на пізніших термінах;
• ураження очей (катаракта, мікрофтальмія);
• хвороби серця, вроджені вади (відкрита артеріальна протока, стеноз легеневої артерії, стеноз аорти, дефекти перегородки).

Окрім класичного синдрому, існує розширений синдром краснухи, який включає мікроцефалію, ураження головного мозку (менінгоенцефаліт), глаукому, іридоцикліт, наявність ділянок депігментованої сітківки, інтерстиціальну пневмонію, гепатоспленомегалію, гепатит тощо. Типовими є петехіальний висип на шкірі (внаслідок тромбоцитопенії) та анемія.

Діагностика

Вірусологічний метод – виділення вірусу з патологічного матеріалу.

ІФА проводиться для виявлення специфічних антитіл. Матеріалом для ПЛР є амніотична рідина, тканина ворсинки хоріона, пуповинна кров та тканина плода.

Лікування

Специфічного лікування внутрішньоутробної інфекції немає. Проводиться симптоматична терапія.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Вроджений токсоплазмоз

Кількість інфікованих людей коливається в межах 10-90% залежно від місця проживання та віку. За даними різних авторів, інфікованими є 10-40% людей віком від 18 до 25 років. Під час вагітності первинно інфікується токсоплазмозом близько 1% жінок. У 30-40% випадків вони передають збудника плоду. Таким чином, інфікується 1 з 1000 плодів.

Зараження людини найчастіше відбувається аліментарним шляхом при вживанні сирого або недостатньо термічно обробленого м'яса домашніх та диких тварин. Рідше – контактним шляхом (наприклад, від кота). Зараження також можливе через переливання крові або трансплантацію органів. Зараження плода відбувається через плаценту. Описані випадки зараження через материнське молоко.

Причини

Збудником внутрішньоутробної інфекції є внутрішньоклітинний паразит з класу споровиків, Toxoplazma gondii.

Патогенез

Інфікування жінки токсоплазмозом у перші 2 місяці вагітності не призводить до інфікування плода, тоді як захворювання у 3-6 місяці супроводжується інфікуванням плода у 40% випадків, а у 6-8 місяці – у 60% випадків. При інфікуванні плода на 3-му місяці вагітності захворювання протікає в клінічно вираженій формі у 50% випадків, при інфікуванні у 3-6 місяці – у 25%, а у 6-9 місяці майже завжди протікає стерто або субклінічно. При потраплянні токсоплазми в організм плода вона вражає переважно центральну нервову систему: недорозвинення півкуль великого мозку з мікроцефалією, епендимне пошкодження, виникнення спайкового процесу з розвитком гідроцефалії. Відзначається розвиток тромбоваскуліту з вогнищами асептичного некрозу, на місці яких при розсмоктуванні утворюються множинні порожнини та кісти. Іноді спостерігається кальцифікація вогнищ запалення з утворенням розсіяних кальцифікатів. У разі ураження очей відзначаються вогнищевий некроз, продуктивне запалення сітківки та судинної оболонки. Типовим є ураження печінки у вигляді інтерстиціального гепатиту. Патологічний процес вражає селезінку, легені, лімфатичні вузли та інші органи.

Класифікація

• Гостра генералізована форма з гепатоспленомегалією та жовтяницею.
• Підгострий з ознаками енцефаліту або менінгоенцефаліту.
• Хронічна форма, що проявляється постенцефалічними дефектами.

Симптоми

Вроджений токсоплазмоз характеризується:

• тривала жовтяниця;
• гарячкові стани;
• висипання на шкірі різного характеру;
• гепатоспленомегалія;
• картина менінгіту, менінгоенцефаліту;
• судоми;
• гідроцефалія;
• мікрофтальмія, хоріоретиніт, увеїт;
• кальцифікати в тканині мозку (при додатковому обстеженні);
• лімфаденіт;
• кардіоміопатія невідомого генезу.

Діагностика

Пряме виявлення токсоплазми у забарвлених мазках крові, центрифугаті спинномозкової рідини та в мазках пункції або біопсії лімфатичних вузлів.

Серологічний тест (ІФА) – виявлення специфічних антитіл до токсоплазми.

Лікування

• Препарати: комбінація піриметаміну та сульфаніламідів. Дози: піриметамін 1 мг/кг/добу).
• Сульфаніламіди короткої дії: сульфадіазин 0,1 г/кг х добу); сульфадиметоксин 25 мг/кг х добу); сульфадимідин 0,1 г/кг х добу).
• Частота: піриметамін – 2 рази на день; сульфадіазин – 2 рази на день; сульфадиметоксин – 1 раз на день; сульфадимідин – 4 рази на день.
• Схема застосування: піриметамін 5 днів + сульфаніламід 7 днів, 3 цикли з перервами 7-14 днів. У разі загострення хоріоретиніту, хронічної форми в імунодефіцитному стані курс повторюють через 1-2 місяці.

Альтернативна схема

• Препарати: комбінований (сульфадоксин + піриметамін) - фансідар.
• Дози: розраховані на основі піриметаміну - 1 мг/кг/добу).

Альтернативна схема

• Препарати: макроліди (спіраміцин, рокситроміцин, азитроміцин) – за відсутності ураження ЦНС.
• Дози: спіраміцин 150 000-300 000 МО/кг/день); рокситроміцин 5-8 мг/кг/день); азитроміцин 5 мг/кг/день).
• Частота: спіраміцин – 2 рази на день; рокситроміцин – 2 рази на день; азитроміцин – 1 раз на день.
• Режим дозування: спіраміцин – 10 днів; рокситроміцин – 7-10 днів; азитроміцин протягом 7-10 днів.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Вроджений лістеріоз

Захворюваність на вроджений лістеріоз становить 0,1%. У людській популяції носійство лістерій становить в середньому 2,1%. Перинатальна смертність від лістеріозу коливається від 0,7 до 25%.

Збудник поширений у деяких типах ґрунту, особливо у сільськогосподарських районах. Ґрунт є джерелом збудника для тварин, які заражаються через забруднену воду та корм. Лістерії потрапляють в організм людини переважно аліментарним шляхом через забруднені продукти (молоко та молочні продукти, м’ясо тварин і птахів, овочі, морепродукти тощо). Лістерії можуть розмножуватися в продуктах, що зберігаються в холодильнику.

Розрізняють трансплацентарний та інтранатальний шляхи зараження плода.

Причини

Внутрішньоутробну інфекцію викликає Listeria monocytogenes, грампозитивна паличка, що належить до родини Corynebacterium.

Патогенез

Якщо вагітна жінка інфікована лістеріями, то інфікується і плід, спостерігається запалення з розвитком септично-гранулематозного процесу. При трансплацентарному інфікуванні плід уражається ураженням легень або генералізованою формою внутрішньоутробної інфекції. При інтранатальному інфікуванні найчастіше діагностують ураження ЦНС. Специфічні гранульоми виявляються майже у всіх органах.

Симптоми

Клінічні симптоми внутрішньоутробної інфекції з'являються на 2-4-й день життя (при трансплацентарному інфікуванні) або після 7-го дня (при інтранатальному інфікуванні). Загальний стан дітей важкий. Типовими є прояви пневмонії, тяжкого респіраторного дистрес-синдрому та менінгіту або менінгоенцефаліту. Типовими є шкірні висипання різного характеру: вузлики, папули, розеоли, рідше - крововиливи. Подібні елементи можуть бути в глотці; визначаються також виразки на слизовій оболонці рота. Можливі жовтяниця, гепатоспленомегалія, серцеві порушення.

• Діагностика
• Біологічний тест. Тварин заражають матеріалом від пацієнтів (наразі майже не використовується).
• Бактеріологічний метод – посів навколоплідних вод, пуповинної крові, меконію, спинномозкової рідини та крові новонародженого на поживні середовища.
• Серологічні методи (РСК, РПГА) – визначення титру специфічних антилістеріозних антитіл, вивчення титру з плином часу.
• Виявлення РНК Listeria monocytogenes у біологічних рідинах за допомогою ПЛР є високоспецифічним діагностичним методом.

Лікування

• Ліки: ампіцилін.
• Дози: 200-400 мг/кг/день).
• Частота прийому: 3 рази на день.
• Тривалість терапії: 2-3 тижні.

У важких випадках використовується ампіцилін + аміноглікозиди (гентаміцин).

• Дози: ампіцилін 200-400 мг/кг/день); гентаміцин 5-8 мг/кг/день).
• Кратність застосування: ампіцилін – 3 рази на день; гентаміцин – 2 рази на день.
• Тривалість терапії: ампіцилін протягом 2-3 тижнів; гентаміцин протягом 7-10 днів.

Альтернативна схема:

• Бензилпеніцилін 100 000-200 000 МО/кг x добу) + гентаміцин 7,5 мг/кг x добу); азлоцилін 50-100 мг/кг x добу); амоксицилін + клавуланова кислота 25-35 мг/кг x добу).
• Кратність застосування: бензилпеніцилін – 4-6 разів на день; азлоцилін – 2-3 рази на день; амоксицилін + клавуланова кислота – 2-3 рази на день.
• Тривалість терапії: 3-4 тижні.

Або:

• Ліки: макроліди (спіраміцин, рокситроміцин, азитроміцин) – при ураженні ЦНС.
• Дози: спіраміцин 150 000-300 000 МО/кг/день); рокситроміцин 5-8 мг/кг/день); азитроміцин 5-10 мг/кг/день).
• Частота: спіраміцин та рокситроміцин – 2 рази на день; азитроміцин – 1 раз на день.
• Тривалість лікування: 3-4 тижні.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Вроджений хламідіоз

Збудник внутрішньоутробної інфекції широко поширений. Хламідіозом інфіковано 6-7% дітей. Внутрішньоутробна загибель плода внаслідок вродженого хламідіозу спостерігається у 5,5-14,4% випадків. Частота інфікування у вагітних жінок становить 10-40%.

Інфікування відбувається переважно інтранатально, рідко – антенатально в останні тижні вагітності. Інфікування, ймовірно, відбувається при ковтанні навколоплідних вод або при потраплянні їх у дихальні шляхи плода.

Причини

Захворювання спричиняють мікроорганізми; виділені в окремий порядок Chlamydiaceae, рід Chlamydia. Останній включає чотири види.

• Chlamydia psittaci зазвичай викликає у людей пневмонію, енцефаліт, міокардит, артрит та пієлонефрит.
• Хламідіозна пневмонія викликає гострі респіраторні інфекції та легку пневмонію у дорослих.
• Chlamydia trachomatis зустрічається лише у людей, ідентифіковано 18 антигенних варіантів (серотипів) мікроба. Серотипи A, B, C є збудниками трахоми.
• Chlamydia resorum – описано у овець, великої рогатої худоби. Подібно до Chlamydia psittaci. Роль у патогенезі захворювань людини невідома.

Першочергове епідеміологічне значення має Chlamydia trachomatis, рідше Chlamydia pneumoniae. Під мікроскопом хламідії виглядають як дрібні грамнегативні коки. Вони не здатні рости на штучних середовищах, тому бактеріологічна діагностика захворювання неможлива. Хламідії мають спорідненість до циліндричного епітелію (уретра, цервікальний канал, кон'юнктива, бронхи, легені), а також до плоскоклітинного епітелію, лімфоцитів та нейтрофільних лейкоцитів.

Патогенез

Коли хламідії потрапляють в організм плода, вони швидко розмножуються. Підвищена секреція фактора некрозу пухлини (ФНП), руйнування пошкоджених епітеліальних клітин, посилення метаболізму арахідонової кислоти та зміни синтезу простагландинів сприяють порушенню мікроциркуляції в мозку, легенях та інших органах. Через особливості біологічного циклу хламідій (тривалість повного циклу розмноження становить 48-72 години) та морфофункціональну зрілість новонародженого, розвиток місцевої запальної реакції часто відбувається повільно, лише після 2-3 тижнів життя.

Симптоми

Симптоми внутрішньоутробної інфекції зазвичай з'являються на 5-10-й день життя. У цьому випадку відзначається переважне ураження дихальних шляхів. Спостерігаються закладеність носа, утруднене дихання через ніс, мізерні слизові виділення з носа. Респіраторний хламідіоз часто може протікати як пневмонія, рідше як ателектаз, бронхіоліт та круп. Характерним також є набряк лімфатичних вузлів та ураження слизових оболонок. Загальні риси клінічних проявів вродженого хламідіозу:

• двостороння пневмонія;
• плеврит;
• гнійний кон'юнктивіт;
• енцефалопатія судинного генезу;
• вульвовагініт, уретрит;
• міокардит;
• ентеропатія.

Клінічні прояви довго не зникають при звичайних схемах лікування та посилюються з віком дитини. Загальний аналіз крові показує нормохромну анемію, схильність до тромбоцитопенії, нейтрофільний лейкоцитоз, моноцитоз та еозинофілію.

Хламідійний кон'юнктивіт новонароджених з'являється в перший, рідше на другий тиждень після народження та проявляється склеюванням повік після сну, рясними гнійними виділеннями з кон'юнктивального мішка, почервонінням та набряком кон'юнктиви. За відсутності терапії захворювання набуває затяжного перебігу з чергуванням періодів затихання та загострення запального процесу.

Хламідійна пневмонія у новонароджених розвивається на 1-4-му місяці життя. Вона протікає без підвищення температури тіла та характеризується млявістю дитини, втратою апетиту, нападами кашлюкоподібного (судомного, спастичного) кашлю, задишкою, ціанотичним відтінком шкіри, наявністю вологих і сухих хрипів у легенях. Часто разом із пневмонією розвивається плеврит. Захворювання має затяжний перебіг. У половині випадків пневмонія поєднується з кон'юнктивітом.

Середній отит – це запалення середнього вуха. У новонароджених він проявляється болем у вусі на тлі підвищеної температури тіла. Біль посилюється під час смоктання, що проявляється раптовим плачем дитини під час годування. Гострий отит у новонароджених часто залишається непоміченим оточуючими, аж до появи гнійних виділень із зовнішнього слухового проходу. При тяжкому отиті дитина погано спить, часто прокидається, неспокійна, кричить, повертає голову, відмовляється від грудей.

Хламідійні ураження шлунково-кишкового тракту у новонароджених спричинені потраплянням мікроорганізмів під час ковтання інфікованої амніотичної рідини. Після народження у дітей спостерігається посилене зригування їжі, блювота, здуття живота та попрілості.

Діагностика

Проводяться ІФА та ПЛР.

Лікування

Ліки: макроліди.

• Дози: спіраміцин 150 000-300 000 МО/кг/день); рокситроміцин 5-8 мг/(кг/день); азитроміцин 5-10 мг/(кг/день); джозаміцин 30-50 мг/(кг/день); мідекаміцин 30-50 мг/(кг/день); кларитроміцин 7,5-15 мг/(кг/день).
• Частота: спіраміцин – 2 рази на день; рокситроміцин – 2 рази на день; азитроміцин – 1 раз на день; джозаміцин – 3 рази на день; мідекаміцин – 2-3 рази на день; кларитроміцин – 2 рази на день.
• Режим дозування: щонайменше 3 тижні.
• Поєднання з імунокорегуючою терапією.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Вроджений мікоплазмоз

Наразі відомо 6 видів мікоплазм, що викликають захворювання людини: Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma species, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma incognitus (виділена у хворих на СНІД). Наразі кількість захворювань, спричинених мікоплазмами, значно зросла. Mycoplasma genitalium має найбільш виражений патогенний потенціал. За допомогою спеціальної структури (органели) клітини мікоплазми прикріплюються до еритроцитів та інших клітин. Mycoplasma genitalium частіше виявляється у гомосексуалів (30%), ніж у гетеросексуальних чоловіків (11%). Mycoplasma hominis менш патогенна, але значно частіше зустрічається при інфекційних процесах сечостатевої системи. Значно частіше виявляється при запальних процесах у жінок, ніж у чоловіків. Mycoplasma pneumoniae є збудником первинної пневмонії у людей, викликаючи внутрішньоутробне інфікування. Зараження відбувається анте- та інтранатально. У вагітних жінок збудник виявляється у 20-50% випадків.

Причини

Внутрішньоутробну інфекцію викликає мікоплазма, яка належить до класу Mollicutes родини Mycoplasmataceae. Ця родина поділяється на 2 роди: рід Mycoplasma, який включає близько 100 видів, та рід Ureaplasma, який включає 2 види (ureaplasma urealyticum, ureaplasma parvum).

Патогенез

Коли мікоплазма потрапляє в організм плода, вона вражає майже всі органи; специфічні зміни виявляються в центральній нервовій системі, легенях, печінці та нирках. Часто розвивається генералізований процес.

Симптоми

Захворювання характеризується:

• інтерстиціальна двостороння пневмонія (кашель, помірна задишка, незначна кількість фізикальних ознак);
• гепатоспленомегалія;
• менінгіт, менінгоенцефаліт;
• лімфаденопатія;
• лихоманка.

Клінічні ознаки з'являються з віком дитини. Загальний аналіз крові показує нормохромну анемію, відсутність лейкоцитозу та виражену нейтрофільоз, можуть бути еозинофілія, моноцитоз, тромбоцитоз, чергування

Діагностика

Виділення мікоплазм у матеріалі з патологічних вогнищ за допомогою світлової мікроскопії, фазово-контрастної мікроскопії або імунофлуоресценції. Цей метод є високоточним. Однак складність полягає в тому, що умови культивування мікоплазм досить складні та вимагають спеціального живильного середовища. Крім того, необхідно не тільки встановити наявність мікоплазми в організмі пацієнта (вони є майже у кожного в тій чи іншій кількості), але й визначити вид і кількість збудника, а також особливості його впливу на організм конкретної людини.

Серологічні реакції (ІФА, RSC, RPGA). Збільшення титру в 4 рази вважається діагностичним.

Проводиться ПЛР-діагностика.

Лікування

Мікоплазма хомініс

• Дози: джозаміцин та мідекаміцин 30-50 мг/(кг х добу).
• Частота: джозаміцин – 3 рази на день; мідекаміцин – 2-3 рази на день.
• Режим дозування: щонайменше 3 тижні.

Мікоплазмова пневмонія

Ліки: макроліди.

• Дози: еритроміцин 20-40 мг/(кг/день); спіраміцин 150 000-300 000 МО/кг/день); рокситроміцин 5-8 мг/(кг/день); азитроміцин 5 мг/(кг/день); джозаміцин 30-50 мг/(кг/день); мідекаміцин 30-50 мг/(кг/день); кларитроміцин 15 мг/(кг/день).
• Частота: еритроміцин – 4 рази на день; спіраміцин – 2 рази на день; рокситроміцин – 2 рази на день; азитроміцин – 1 раз на день; джозаміцин – 3 рази на день; мідекаміцин – 2-3 рази на день; кларитроміцин – 2 рази на день.
• Режим дозування: щонайменше 3 тижні.

При ураженні центральної нервової системи фторхінолони використовуються за життєво важливими показаннями.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Діагностика

Діагностика внутрішньоутробної інфекції ґрунтується на виділенні самого збудника, визначенні його геному, антигенів або специфічних антитіл.

Культуральний метод (вірусологічний, бактеріологічний) – це виділення збудника з патологічного матеріалу, що досліджується, та його ідентифікація. Вірусологічний метод майже не використовується на практиці через свою трудомісткість та тривалість дослідження. Не завжди вдається ідентифікувати бактеріального збудника.

Метод імунофлуоресценції базується на використанні люмінесценції для виявлення реакції антиген-антитіло, що відбувається на поверхні клітин або зрізів тканин.

Пряма імунофлуоресценція використовується для виявлення антигенів патогенів у досліджуваному патологічному матеріалі.

Непряма імунофлуоресценція використовується для виявлення антитіл до збудника в досліджуваному матеріалі.

Серологічне обстеження новонародженого слід проводити перед введенням препаратів крові з одночасним серологічним обстеженням матері методом парних сироваток з інтервалами 14-21 день. Сероконверсія спостерігається після клінічних проявів захворювання та появи прямих маркерів збудника (ДНК або антигенів) у крові. При розвитку у плода імунологічної толерантності до антигенів збудника можлива неадекватна специфічна імунна відповідь. До серологічних відносяться такі методи.

Найбільш перспективним є імуноферментний аналіз (ІФА), який використовується для виявлення специфічних антитіл і виступає маркером імунної відповіді. Виявлення антитіл свідчить про активний перебіг інфекційного процесу. Одне лише виявлення не дозволяє охарактеризувати період захворювання. Антитіла цього класу, з'являючись після гострої фази інфекційного процесу, продовжують синтезуватися після одужання ще тривалий час. Крім того, вони здатні проникати через плацентарний бар'єр і з'являтися у новонародженого. Якщо титр при народженні відповідає материнському або нижчий за його рівень, а під час повторного дослідження через 3-4 тижні знижується в 1,5-2 рази, то ті, що визначалися у дитини, найімовірніше, були материнськими. ІФА проводиться з паралельним визначенням авідності антитіл, оскільки ступінь авідності може опосередковано характеризувати період і тяжкість інфекційного процесу. Виявлення низькоавідних антитіл свідчить про поточне або нещодавно перенесене захворювання, а виявлення високоавідних антитіл дозволяє виключити активну фазу інфекційного процесу.

Реакція фіксації комплементу (РФК) дозволяє визначити антитіло за відомим антигеном або антиген за відомим антитілом на основі здатності антитіл, що входять до складу імунних комплексів, зв'язуватися з комплементом.

Реакція пасивної гемаглютинації (РПГА). Вона проводиться з використанням еритроцитів або нейтральних синтетичних матеріалів з адсорбованими на їхній поверхні антигенами або антитілами. Аглютинація відбувається при додаванні відповідних сироваток або антигенів.

Молекулярні методи. Ідентифікація геному патогена за допомогою гібридизації ДНК та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).