Діабет без причини: як рання гіперглікемія сигналізує про злоякісну пухлину

Аденокарцинома підшлункової залози (PaC) є одним із найпідступніших видів раку: діагноз зазвичай ставиться пізно, а п'ятирічна виживаність не перевищує 10%. Тим часом у 40-50% випадків у пацієнтів старше 50 років за 6-12 місяців до виявлення пухлини розвивається новий цукровий діабет, який не вписується в класичні I чи II типи. Саме цю форму, цукровий діабет, асоційований з раком підшлункової залози (PCDM), експерти детально розглянули в нещодавньому огляді, опублікованому в Trends in Endocrinology & Metabolism.

Клінічні особливості PCDM

• Раптовий початок без ожиріння або сімейного анамнезу діабету.
• Тяжка інсулінорезистентність: рівень глюкози в крові часто перевищує 200 мг/дл, незважаючи на нормальну вагу та спосіб життя.
• Часткова зворотність: після видалення пухлини рівень глікемії повертається до норми у третини пацієнтів, що вказує на пряму роль пухлини.

Молекулярні механізми

1. Цитокінова відповідь
   Пухлина секретує високі рівні IL-6 та TNF-α, які блокують фосфорилювання інсулінового рецептора в м'язах та печінці, посилюючи периферичну інсулінорезистентність.

2. Секретом пухлини
   Секретом PaC містить такі білки, як REG4 та адреномедулін, які безпосередньо пригнічують функцію β-клітин та зменшують вироблення інсуліну.

3. Індукований стрес ЕР та апоптоз β-клітин.
   Екзокринна частина підшлункової залози, уражена пухлиною, створює локальний оксидативний стрес та дефіцит поживних речовин, що запускає шляхи UPR (IRE1α, PERK) та призводить до загибелі клітин острівців.

4. Метаболічна конкуренція
   . Зростаюча пухлина «споживає» глюкозу та лактат, змінюючи системний метаболізм та стимулюючи вивільнення контрінсулярних гормонів: глюкагону та кортизолу.

Практичні висновки

• Скринінг на вперше виявлений діабет: Будь-кому старше 50 років з вперше виявленим діабетом та нормальним ІМТ слід пройти КТ або МРТ підшлункової залози та тест на CA19-9.
• Протидіабетична терапія з протиканцерогенним ефектом. Метформін та інгібітори ДПП-4 не тільки нормалізують глікемію, але й мають протипухлинні властивості, пригнічуючи проліферацію клітин PaC.

«Розкриття механізмів PCDM – це не лише поглиблення знань, а й реальний шанс для раннього виявлення прихованої пухлини», – наголошує З. Пост, перший автор огляду.

Перспективи

• Біомаркери для прогнозу: дослідження профілю секретома PaC плазми для виявлення PCDM на доклінічній стадії.
• Цілеспрямована профілактика. Використання протоколів передракового скринінгу серед пацієнтів з новим діабетом для зниження смертності від раку простати.
• Дослідження на людях: Рандомізовані контрольовані дослідження метформіну та інгібіторів DPP-4 при PCDM для оцінки впливу на виживання при PaC.

Автори виділяють такі ключові моменти:

1. ЦДП як «червоний прапор»
   «Раптовий діабет у пацієнтів старше 50 років без класичних факторів ризику часто є ранньою ознакою раку підшлункової залози», — каже З. Пост. «Розпізнавання ЦДП може відкрити вікно для своєчасної діагностики та покращити виживання».

2. Молекулярний зв'язок між метаболізмом і пухлиною
   «Ми показали, що секреція пухлиною цитокінів і пухлиноспецифічних факторів безпосередньо погіршує функцію β-клітин і посилює інсулінорезистентність», – зазначає співавтор А. Мартінес. «Це пояснює, чому глікемія нормалізується після резекції пухлини».

3. Потенціал метформіну та інгібіторів ДПП-4
   «Такі препарати, як метформін та інгібітори ДПП-4, можуть відігравати подвійну роль у контролі діабету та обмеженні росту раку простати», – додає К. Нгуєн. «Клінічні випробування у цій популяції терміново необхідні».

4. Необхідність міждисциплінарного підходу
   «Пацієнтів з новим діабетом повинен обстежувати не лише ендокринолог, а й онколог», – наголошує Л. Чжао. «Командна робота допоможе виявити приховані пухлини на ранніх стадіях та знизити смертність».

Цей огляд підкреслює тісний зв'язок між метаболізмом та онкологією та відкриває шлях для ранньої діагностики та більш ефективного лікування раку підшлункової залози шляхом виявлення та лікування PCDM.