Коли медицина рятує від укусів: як препарат від генетичного захворювання атакує комарів

Ось напрочуд свіжа ідея боротьби з «кусючими» переносниками хвороб – використання... старих ліків. Команда з Ліверпульської школи тропічної медицини довела, що нітизинон, відомий препарат для лікування рідкісних порушень метаболізму тирозину, може вбивати навіть комарів, стійких до інсектицидів, якщо вони просто сідають на оброблену поверхню. І він діє саме на «добре годованих» самок – одразу після кровоссасання, коли вони найчастіше відпочивають на стінах будинків. Дослідження було опубліковано в журналі «Паразити та вектори».

Чому це важливо?

В останні роки зниження захворюваності на малярію зупинилося, тоді як денге та інші арбовірусні інфекції швидко розширюють свій ареал. Основною причиною є широка стійкість комарів до поширених класів інсектицидів (таких як піретроїди). Щоб подолати цю стійкість і знову «увімкнути» ефективність сіток та обприскування в приміщеннях, потрібні продукти з іншим механізмом дії.

Що таке нітизинон і в чому його хитрість?

Нітизинон пригнічує фермент 4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназу (HPPD), ключовий етап у розщепленні амінокислоти тирозину. Це вразливість для кровоссальних комах: після сильного кровосисання потік тирозину в їхньому кишечнику лавиновий, і якщо стік «заблокований», накопичуються токсичні метаболіти — комаха гине. Раніше було показано, що нітизинон смертельний для членистоногих, коли потрапляє до них з кров’ю хазяїна (так званий ендектоцидний підхід). Нова робота показала більш практичний спосіб: достатньо, щоб добре годувана самка торкнулася обробленої поверхні лапами — препарат проникає в кутикулу і запускає той самий летальний сценарій.

Що зробили вчені?

• Чотири β-трикетонові інгібітори HPPD (нітизинон, мезотріон, сулькотрен, темботріон) були протестовані в так званих тарзальних (через лапи) біоаналізах. Тільки нітизинон продемонстрував достовірну активність.
• Нітизинон було протестовано на трьох родах комарів: Anopheles (малярія), Aedes (денге, зіка, чикунгунья) та Culex (ліфатичні філярії, арбовіруси). Були включені як «чутливі» лабораторні лінії, так і лінії з множинною стійкістю до піретроїдів, ДДТ та карбаматів. Результатом була однаково висока смертність серед резистентних та нерезистентних ліній.
• Експозицію проводили протягом години після кровосмоктання – це імітувало реальну ситуацію: добре годувана самка сидить на стіні, обробленій інсектицидом (по суті, імітуючи обприскування приміщення/IRS або покриття частин сітки).

Що це означає для практики?

• Новий механізм. Нітизинон не належить до сучасних класів IRAC і діє не на нервову систему, а на метаболізм крові. Це знижує ризик перехресної резистентності з інсектицидами, які вже використовуються.
• Синергія з реальною тактикою. Всесвітня організація охорони здоров'я зазначає, що максимальний ефект від обприскування внутрішніх поверхонь досягається саме після того, як комар напився крові та сяде «відпочити». Нітизинон вражає саме це «вікно вразливості».
• Кого воно вбиває? І Anopheles, і Aedes, і Culex – тобто потенційно одна молекула може допомогти проти малярії та арбовірусів одночасно.

Безпека та сталий розвиток навколишнього середовища

Нітизинон використовується людьми (включаючи дітей) протягом десятиліть для лікування спадкових метаболічних захворювань; його побічні ефекти здебільшого пов'язані з тривалим системним введенням та підвищеним рівнем тирозину в крові, що не узгоджується з короткими контактними дозами при боротьбі з переносниками. Хімічно сполука досить стабільна та не розкладається швидко під час зберігання або в польових умовах, що є плюсом для польових програм. Звичайно, це не виключає необхідності повної оцінки ризиків для навколишнього середовища та розробки рецептури для конкретних застосувань.

Важливі нюанси

• У стандартних тестах ВООЗ на чутливість зазвичай використовуються негодовані комарі, які чутливіші до піретроїдів, ніж «годовані». Автори наголошують, що нові продукти необхідно оцінювати з урахуванням фізіології після кровосмоктання, інакше ми недооцінюємо реальні дози/ефективність.
• З чотирьох споріднених β-трикетонів подіяв лише нітизинон. Це означає, що «клас за назвою» не гарантує ефекту; очевидно, що критично важливими є специфічні фізичні та хімічні властивості (проникнення через кутикулу, утримання тощо).

Що далі?

Формулювання та польові випробування: вибір розчинників/мікрокапсул/зв'язуючих речовин, які забезпечать тривалу залишкову активність на стінках та сітках у жаркому/вологому кліматі. 2) Стратегія управління стійкістю: чергування з іншими класами, поєднання з піретроїдами та сітками PBO, моніторинг маркерів. 3) Регуляторний шлях: нітизинон вже «відомий» лікарям та токсикологам, але формально контроль переносників вимагає окремих оцінок – це може пришвидшити, але не скасовує стандартні вимоги.

Висновок

Дослідження пропонує рідкісний «подвійний бонус» для боротьби з переносниками: новий біологічний метод (вплив на метаболізм тирозину після споживання крові) та сполуку з готовим досьє безпеки. Якщо наступні кроки – розробка рецептури та тестування в будинках і халупах – підтвердять лабораторні результати, нітизинон може стати відсутньою ланкою до сіток і спреїв, знову «перевершивши жах» комарів, які вже навчилися жити з нашими старими інсектицидами.