Імунні «центри» в суглобі: знайдено джерело клітин, що підтримують запалення при ревматоїдному артриті

У суглобах людей з ревматоїдним артритом (РА) було виявлено міні-«комунікаційні центри» імунної системи, третинні лімфоїдні структури (TLS), де та сама популяція T-клітин фактично «самовідтворюється» та постачає запалення новими атакуючими одиницями. Дослідники з Кіотського університету показали, що так звані периферичні T-хелпери (Tph) існують у двох станах: стовбуроподібні Tph живуть всередині TLS, спілкуються з B-клітинами та породжують потомство; деякі з них «вивільняються» назовні як ефекторні Tph, які потім підтримують запалення в тканині. Це може пояснити, чому запалення зберігається у деяких пацієнтів, незважаючи на терапію.

Передісторія

Ревматоїдний артрит (РА) – це хронічне аутоімунне запалення синовіальної оболонки суглобів. Навіть при застосуванні сучасних таргетних препаратів (анти-ФНП, анти-ІЛ-6, інгібітори JAK, В-клітинні стратегії) у деяких пацієнтів все ще спостерігається «тліюче» місцеве запалення, ерозії та біль. Це свідчить про те, що тканина має механізми самопідтримки імунної відповіді, які не завжди пригнічуються системною терапією.

Одним із таких механізмів вважаються третинні лімфоїдні структури (ТЛС) – «тимчасові лімфатичні вузли» прямо в синовіальній оболонці. Усередині ТЛС співіснують Т- та В-клітини, дендритні клітини, фолікулярні структури; там відбуваються презентація антигену, дозрівання В-клітин та вироблення аутоантитіл. Саме в таких «комунікаційних вузлах» можуть жити та оновлюватися рідкісні, але впливові популяції Т-клітин.

В останні роки увага змістилася на периферичні Т-хелпери (Тпх) – CD4⁺ клітини, які, на відміну від класичних фолікулярних Тпх, діють поза фолікулами, але потужно допомагають В-клітинам та підживлюють аутоантитільну відповідь. Вони були виявлені в синовіальній оболонці ревматоїдного артриту та пов'язані з активністю захворювання, але ключові питання залишаються: чи мають Тпх субпопуляції з різними ролями, де саме в тканині вони локалізуються, як вони взаємодіють з В-клітинами та що підтримує їх «конвеєрну стрічку»?

Відповіді на такі питання стали можливими завдяки технологіям одноклітинної діагностики (scRNA-seq) та просторовій транскриптоміці, які дозволяють одночасно визначати «паспорт» клітини (які гени вона експресує) та її тканинні координати (з ким вона сусідить і які сигнали отримує). Це особливо важливо для ревматоїдного артриту: захворювання є мережевим феноменом, і його можна зрозуміти, лише пов'язавши типи клітин з їхньою мікронішею.

Саме в цьому контексті актуально з'ясувати, чи має Tph ієрархію станів – від «стволоподібного» резерву в TLS до «ефекторного фронту» в тканині – і чи можливо вразити терапією джерело стійкого запалення, а не наслідки (цитокіни на виході): нішу, де Tph оновлюються та навчають B-клітини. Така «цільова» логіка відкрила б шлях до більш точної стратифікації пацієнтів (за наявністю/активністю підмножин TLS та Tph) та до нових комбінованих стратегій лікування, які вимикають «фабрику» запалення, а не просто гасять його продукти.

Як це побачили вчені

Команда дослідників проаналізувала тканини запалених суглобів та кров пацієнтів з ревматоїдним артритом, використовуючи «мультиомічний» підхід: секвенування РНК окремих клітин, просторову транскриптоміку (де саме в тканині розташовані клітини та поруч з ким вони знаходяться) та функціональні спільні культури Т- та В-клітин. Цей профіль дозволяє не лише описати типи клітин, але й реконструювати сценарій їхньої взаємодії всередині суглоба. Результати опубліковані в Science Immunology.

• Два обличчя Tph:
  • Стовбуроподібні Tph – повільно діляться «резервуари» з ознакою самооновлення, локалізовані всередині TLS та щільно контактують з B-клітинами.
  • Ефекторні Tph – більш «запальні» клітини, виходять за межі TLS, де взаємодіють з макрофагами та цитотоксичними T-клітинами, підживлюючи запалення.
• Де мешкає джерело: Просторова транскриптоміка показала, що саме в TLS концентруються стовбуроподібні Tph, а в лабораторних спільних культурах з B-клітинами вони дозрівають в ефекторні Tph, одночасно активуючи самі B-клітини.
• Чому це важливо: Постійне «підзарядження» ефекторного Tph з тулубоподібного пулу пояснює збереження запалення навіть під час лікування та окреслює нову точку втручання – удар по джерелу, а не по наслідках.

Що це змінює для розуміння РА сьогодні?

Ревматоїдний артрит – це захворювання мережі, а не окремої клітини. В останні роки увага зосереджена на рідкісній, але впливовій популяції Tph (PD-1^hi, частіше CXCR5^-), яка раніше була виявлена в синовіальній оболонці та пов'язана з активацією B-клітин та виробленням антитіл. Нова робота додає важливий поворот: не всі Tph однакові, і саме стеблоподібні Tph у «вузлах» можуть бути коренем проблеми у деяких пацієнтів.

• Клінічна логіка:
  • якщо ніша TLS для стеблоподібного Tph вимкнена або «знеструмлена», потік ефекторного Tph вичерпається – запаленню буде важче персистувати;
  • маркери, що відображають наявність/активність TLS та стеблоподібного Tph, можуть стати індикаторами прогнозу та відповіді на терапію;
  • це пояснює феномен неповної ремісії, коли системні біомаркери та симптоми покращуються, а вогнищева активність у суглобі «тліє».

Ключові результати

• У суглобі є «імунні центри». Це не лімфатичні вузли, а тимчасові лімфоїдні структури прямо в запаленій тканині, де клітини навчаються та розмножуються. Саме там розташований «резервуар» Tph.
• Існує «фабрика» та «фронт». Усередині вузлів знаходиться «фабрика» стовбуроподібних Tph+ B-клітин; зовні знаходиться «фронт», де ефекторні Tph координують запальні партнерства з макрофагами та T-кілерами.
• Ця дихотомія є причиною збереження запалення. Поки завод живий, фронт не залишиться без підкріплення. Це означає, що терапія «на місці виникнення» може бути ефективнішою.

Що це може означати для лікування

Сьогоднішній арсенал для лікування ревматоїдного артриту потужний: блокатори TNF, IL-6, інгібітори JAK, B-клітинні стратегії. Але у 30% пацієнтів відповідь залишається незадовільною – ймовірно, тому, що TLS та стовбуроподібний Tph перезапускають каскад. Нові дані вказують на напрямки розвитку:

• Точкові мішені в ніші:
  • сигнали, що утримують Т- та В-клітини в TLS;
  • фактори самооновлення стовбуроподібних Tph;
  • осі «Tph↔B-клітина», що запускають диференціацію в ефекторний Tph.
• Діагностика та стратифікація:
  • візуалізація/гістологія TLS у синовіальній оболонці як біомаркер «поганої відповіді»;
  • одноклітинні та просторові панелі для моніторингу станів Tph у біоптатах;
  • поєднання циркулюючого Tph з клінічними ознаками для вибору лінії терапії.
• Комбінації з існуючими препаратами: Придушення «фабрики» Tph може посилити дію існуючих препаратів, зменшуючи потребу в ескалації. (Цей напрямок вимагає клінічних випробувань.)

Контекст: Звідки взявся Tph і чому навколо нього стільки уваги?

Ідея про те, що окрім фолікулярного Tfh існують «екстрафолікулярні» B-клітини-хелпери, сформувалася у 2010-х роках, коли в синовіальній оболонці хворих на ревматоїдний артрит (РА) були виявлені CD4-клітини, що продукують CXCL13, без класичних маркерів Tfh. Їх назвали периферичними хелперними Т-клітинами - Tph. Сьогодні Tph асоціюється з активністю захворювання, серопозитивністю та тяжкістю синовіту, а «сусідні» фенотипи виявляються в легенях та інших тканинах при РА. Нова робота фактично додає ієрархію всередині Tph та пов'язує її з певною мікролокацією - TLS.

Важливі застереження

• Це дослідження тканин людини та лабораторних спільних культур; причинно-наслідковий зв'язок та «терапевтичність» мішеней ще не доведені в клініці;
• СЛС є гетерогенними: в деяких сценаріях вони пов'язані з відповіддю на терапію, в інших - з її відсутністю; потрібна тонка стратифікація;
• Одноклітинні та просторові методи все ще обмежені в доступності, але швидко стають дешевшими та переходять до клінічних центрів.

Що далі?

• Перевірити, чи змінюється стеблоподібний пул Tph у відповідь на різні класи препаратів і чи це передбачає результат терапії;
• Розробити втручання, спрямовані на TLS – від молекулярних інгібіторів до локальної доставки до синовіальної оболонки;
• Створити доступні тести (панелі маркерів Tph/TLS) для рутинної ревматології, щоб відбір «кандидатів для нової стратегії» не чекав роками.

Джерело: Масуо Й. та ін. Стовбуроподібні та ефекторні периферичні хелперні Т-клітини складають окремі субпопуляції при ревматоїдному артриті. Science Immunology, 15 серпня 2025 р. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955