Мітохондріальні мутації в яйцеклітинах не накопичуються з віком

Давно відомо, що кількість мутацій мітохондріальної ДНК (мтДНК) у тканинах людини збільшується з віком. Але що відбувається в ооцитах, ключових клітинах для передачі мтДНК наступному поколінню? Нова робота в Science Advances показує, що у людей немає вікового збільшення мутацій мтДНК в ооцитах, тоді як мутації збільшуються в крові та слині. Більше того, ооцити демонструють ознаки очисного відбору на основі частоти алелів, який «вимітає» потенційно шкідливі зміни.

Методи дослідження

Вчені секвенували мтДНК в окремих ооцитах: було проаналізовано 80 яйцеклітин від 22 жінок віком від 20 до 42 років, а результати порівняно з мтДНК з крові та слини тих самих учасниць. Вони оцінили гетероплазмію (частку мутантних копій мтДНК) та розподіл мутацій по геному, щоб виявити ознаки відбору – насамперед дефіциту високочастотних мутацій у функціонально критичних регіонах.

Ключові результати

• Відсутність вікової тенденції в ооцитах. На відміну від крові та слини, де рівень мутацій мтДНК зростав з віком (приблизно на третину), в ооцитах людини збільшення не виявлено.
• Відбір частоти алелів. Високочастотні мутації в ооцитах зустрічаються рідше у функціонально важливих ділянках мтДНК, ніж очікувалося випадково; низькочастотні розподілені більш рівномірно, що свідчить про дію очисного відбору.
• Контраст із соматичними тканинами: у крові/слині тих самих жінок кількість мутацій збільшується з віком, що підкреслює, що репродуктивна лінія захищена механізмами контролю якості, на відміну від соматичних клітин.

Інтерпретація та клінічні висновки

Ця робота підтверджує ідею про те, що в жіночій зародковій лінії людини існують біологічні бар'єри проти накопичення небезпечних мітохондріальних варіантів, ймовірно, через поєднання вузького місця, селективного вибракування мітохондрій та/або клітинного відбору ооцитів. На практиці це означає, що пізній вік матері сам по собі не призводить до лавиноподібного збільшення мутацій мтДНК в яйцеклітинах. Це не виключає вікові ризики, пов'язані з хромосомними анеуплоїдіями тощо, але зменшує занепокоєння, зокрема, щодо мітохондріальних мутацій.

Коментарі авторів

• Ключова ідея: На відміну від крові та слини, мутації мтДНК не накопичуються з віком в жіночих ооцитах; «мтДНК в людських ооцитах захищена від накопичення мутацій, пов’язаних з віком», – наголошують автори. Це особливо актуально, оскільки люди «все частіше відкладають народження дітей».
• Як саме вони «захищені»? В ооцитах високочастотні (≥1%) варіанти значно рідше зустрічаються в кодуючих ділянках, тоді як низькочастотні варіанти розподілені більш рівномірно. Автори інтерпретують це як частотно-залежний очисний відбір, який виключає потенційно шкідливі мутації.
• Практичні наслідки: Моніторинг зменшує занепокоєння щодо того, що пізніший вік матері сам по собі збільшує ризик передачі мітохондріальних мутацій дітям (це не скасовує інших ризиків, пов'язаних з віком, таких як анеуплоїдії), і може бути використаний у репродуктивному консультуванні.
• Обмеження, зазначені авторами: У дослідженні взяли участь 80 окремих ооцитів від 22 жінок віком 20–42 років; вибірка та віковий діапазон обмежені, тому потрібне розширення та незалежна валідація.
• Контекст з попередніми даними: Автори відзначають узгодженість з моделями приматів: у макак збільшення мутацій в ооцитах спостерігалося лише до ~9-річного віку, а потім не збільшувалося, що вказує на спільні механізми захисту зародкової лінії.

Автори наголошують, що «мутації не збільшуються з віком», зокрема в ооцитах, і що організм активно запобігає фіксації потенційно шкідливих варіантів — ще один аргумент на користь існування еволюційно розвинених механізмів захисту зародкової лінії. Вони також зазначають контраст: у соматичних тканинах (кров, слина) мутаційне навантаження збільшується з віком, тоді як у яйцеклітинах — ні, що важливо для розуміння ризиків пізньої вагітності та спадковості мітохондріальних захворювань.