Ніс розповідає раніше за пам'ять: втрата нюху при хворобі Альцгеймера починається з розпаду волокон норадреналіну

Нюх є одним із найчутливіших показників початку хвороби Альцгеймера. Нова стаття в Nature Communications показує, що ключ до ранньої втрати нюху знаходиться не в корі чи амілоїдних бляшках, а в самому «вході» нюхової системи: миші з амілоїдною патологією втрачають частину аксонів норадреналіну з блакитного плями (LOC) у нюховій цибулині задовго до появи бляшок, і саме це порушує сприйняття запахів. Механізм неприємно простий: мікроглія розпізнає «мітку утилізації» на цих аксонах і фагоцитує їх. Генетичне ослаблення цього «поїдання» зберігає аксони – і нюх. У людей з продромальною стадією автори виявляють подібну картину за даними ПЕТ-біомаркера мікроглії та посмертної гістології.

Передісторія

Рання втрата нюху є одним із найпослідовніших провісників нейродегенерації. Вона добре відома з хвороби Паркінсона, але при хворобі Альцгеймера (ХА) гіпосмія часто з'являється до помітних провалів у пам'яті. Досі основним фокусом пояснень був "кортикально-амілоїдний" підхід: вважалося, що погіршення нюху є побічним ефектом накопичення Aβ/тау та кортикальних дисфункцій. Однак нюхова система бере свій початок не в корі, а в нюховій цибулині (НЦ), і її робота точно налаштовується висхідними модуляторними системами, насамперед норадренергічною проекцією з блакитного місця (БЦ).

ЛК – перший «вузол» мозку, задіяний в розвитку хвороби Альцгеймера: згідно з даними розтину та нейровізуалізації, його вразливість фіксується вже на продромальних стадіях. Норадреналін з ЛК збільшує співвідношення сигнал/шум та пластичність «навчання» в об'єктивному корі (ОП); це означає, що втрата вхідного сигналу ЛК може безпосередньо зіпсувати кодування запахів ще до кортикальних змін. Паралельно на сцені виступають мікроглія – імунні клітини мозку. Зазвичай вони «підрізають» синапси та видаляють пошкоджені елементи мережі, розпізнаючи «мітки утилізації» на мембранах (наприклад, зовнішній фосфатидилсерин). При хронічному стресі та білкових збоях така «санація» може перетворитися на надмірний фагоцитоз, позбавляючи мережу робочих провідників.

Узяті разом, це формує альтернативну гіпотезу ранньої гіпосмії при хворобі Альцгеймера: не бляшки як такі, а селективна вразливість шляху LC→OB плюс «очищення» аксонів мікроглії. Ця ідея є біологічно обґрунтованою, але донедавна бракувало прямих доказів щодо ключових моментів:

1. чи починається розпад з аксонів LC (а не зі загибелі самих нейронів LC),
2. Чи трапляється це дуже рано та локально в акушерстві?
3. чи відіграє мікрогліальний фагоцитоз провідну роль, і
4. чи видно людські кореляти – за даними нюхових тестів, ПЕТ-мікрогліальних маркерів та гістології.

Отже, цілями цього дослідження є роз'єднання втрати структурної зв'язки від «слабкої активації» лейкоцитів (ЛЦ), роз'єднання внеску амілоїду та імунного кліренсу, демонстрація причинно-наслідкового зв'язку за допомогою генетичного пригнічення фагоцитозу та співвіднесення результатів дослідження мишей з ранньою формою хвороби Альцгеймера (АХ) у людей. Якщо «слабка ланка» дійсно лежить вздовж шляху ЛЦ→ОБ, це відкриває три практичні напрямки: біомаркери продромальної мережі (прості нюхові тести + цільова бульбарна нейровізуалізація), нові точки втручання (модуляція розпізнавання сигналу «з'їж мене» мікроглією) та зміна парадигми ранньої діагностики від «повсюдного амілоїду» до вразливості специфічних нейронних мереж.

Що саме вони знайшли?

• Найбільш раннім ураженням страждає нюхова цибулина. У моделі App NL-GF перші ознаки втрати аксонів LC з'являються через 1-2 місяці та досягають ~33% втрати щільності волокон до 6 місяців; у гіпокампі та корі головного мозку розпад починається пізніше (після 6-12 місяців). На цьому етапі кількість самих нейронів LC не змінюється – страждають саме аксони.
• Не «всі модальності загалом», а вибірково LC→OB. Холінергічні та серотонінергічні проекції в нюховій цибулині не зменшуються на ранніх стадіях, що вказує на специфічність ураження норадреналінової системи.
• Поведінка підтверджує механізм. Миші менш успішно знаходять приховану їжу та менш охоче досліджують запах (ваніль) до 3 місяців – це найдавніший поведінковий прояв, описаний у цій моделі.
• Не базальна NA, а «фазова реакція». За допомогою флуоресцентного сенсора GRAB_{NE} було показано, що запах хворих мишей викликає викликане вивільнення норадреналіну в цибулині для різних одорантів.
• Мікроглія «поїдає» аксони ЛК. Ключовим тригером є зовнішній вплив фосфатидилсерину на мембрани аксонів; мікроглія розпізнає цю «мітку» та фагоцитує волокна. Генетичне зниження фагоцитозу зберігає аксони ЛК та частково зберігає нюх.

Важлива деталь: рання втрата волокон LC у нюховій цибулині не пов'язана одночасно з кількістю позаклітинного Aβ. Це зміщує фокус з «бляшок» на вразливість специфічної мережі та імунне очищення. А спроба «збільшити об'єм» решти аксонів LC хемогенетично не відновила поведінку – тому справа не лише у слабкій активації, а й у структурній втраті зв'язків.

Що було показано у людей

• ПЕТ-сигнатура мікроглії в нюховій ділянці. У пацієнтів з продромальною хворобою Альцгеймера (SCD/MCI) спостерігається підвищений сигнал TSPO-PET в нюховій цибулині – подібно до мишей з ранньою стадією захворювання. Це, судячи з порівняння миші/людини, відображає вищу щільність мікроглії, а не лише їх «активацію».
• Гістологія підтверджує втрату волокон LC. У посмертних зразках нюхової цибулини ранні випадки хвороби Альцгеймера (Braak I-II) мають нижчу щільність NET+ (маркер аксона LC), ніж у здорових людей. На пізніх стадіях вона більше не зменшується – раннє «вікно вразливості» вже закрилося.
• Нюхові тести «дозрівають» разом із процесом. У продромі видно тенденцію до гіпосмії, при маніфестному діагнозі – достовірне погіршення ідентифікації запахів.

Чому це важливо?

• Раннє діагностичне вікно: поєднання простих нюхових тестів із цілеспрямованою нейровізуалізацією (наприклад, TSPO-PET нюхової цибулини) може виявити специфічні для мережі зміни до виникнення когнітивних скарг.
• Нова точка застосування терапії. Якщо гіпосмія при хворобі Альцгеймера викликається мікрогліальним фагоцитозом аксонів LC, то мішенями є сигнальні шляхи для розпізнавання фосфатидилсерину та «поїдання» аксонів. Зупинка цього процесу на ранніх стадіях потенційно означає збереження функції мережі.
• Зміна парадигми. Не всі ранні симптоми продиктовані амілоїдом: вразливість специфічних нейронних мереж (LC→OB) та «санітарних» процесів імунної системи можуть бути більш первинними з часом.

Трохи фізіології, щоб зв'язати крапки

• Біле місце (locus coeruleus) є основним джерелом норадреналіну для переднього мозку; воно регулює неспання, увагу, пам'ять і сенсорну фільтрацію, включаючи нюх. Його цілісність є раннім предиктором когнітивного зниження.
• Нюхова цибулина є першим «компаратором» запаху; норадреналін з люмінесцентної лампи точно налаштовує її роботу, включаючи навчання запаху. Втрата вхідного сигналу → гірше співвідношення сигнал/шум → гіпосмія.
• Мікроглія – це «імунні садівники» мозку: зазвичай вони обрізають синапси та видаляють залишки. Але якщо на аксоні з’являється фосфатидилсерин (зазвичай прихований всередині мембрани), це як мітка «утилізувати» – і гілка мережі втрачається.

Що це означає на практиці – сьогодні

• Розгляньте можливість проведення нюхового скринінгу у людей з групи ризику (сімейний анамнез, скарги на «відсутність запахів») та при легких когнітивних порушеннях – це дешевий та інформативний метод.
• Протоколи досліджень повинні включати нюхове тестування та TSPO-PET нюхової цибулини як ранні маркери вразливості мережі.
• Фармакологія на ранніх стадіях повинна розглядати не лише амілоїд/тау-протеїн, але й вісь ЛЦ↔мікроглія↔нюхова цибулина – від рецепторів розпізнавання фосфатидилсерину до регуляторів фагоцитозу.

Обмеження

• Миша ≠ людина. Основні механізми показано в моделі; у людей є підтверджуючі докази (TSPO-PET, посмертні зрізи), але причинно-наслідковий ланцюг потрібно довести в клінічних дослідженнях.
• Невеликі когорти людей. TSPO-PET було проведено в невеликій групі; зв'язок рівня бульбарного сигналу з нюховою динамікою залишається нез'ясованим.
• Складність впливу на мікроглію. Повністю «вимкнути» фагоцитоз неможливо – це потрібно мозку. Питання в тонкому налаштуванні та правильній фазі захворювання.

Висновок

При хворобі Альцгеймера «відсутність запахів» може бути прямим наслідком ранньої втрати волокон норадреналіну LC у нюховій цибулині, що керується мікроглією; це відкриває шлях до мережевих біомаркерів та раннього втручання до того, як відбудеться значна втрата пам'яті.

Джерело: Meyer C. et al. Рання втрата норадренергічних аксонів у Locus Coeruleus призводить до нюхової дисфункції при хворобі Альцгеймера. Nature Communications, 8 серпня 2025 р. Відкритий доступ. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8