«Одна молекула замість двох»: Тонгкат Алі створює прототип препарату подвійної дії від подагри

Вчені винайшли рідкісну річ для лікування подагри: одну молекулу, яка одночасно знижує рівень сечової кислоти та зменшує запалення суглобів. Дослідники не починали з нуля — відправною точкою був натуральний компонент рослини Eurycoma longifolia (також відомої як «тонкат алі»). Після фенотипового скринінгу та багатоетапної оптимізації структури команда синтезувала 64 похідні та вивела кандидат номер 32, який показав ефективність у доклінічних моделях на рівні найкращих препаратів, але з більш сприятливим профілем безпеки. Стаття була опублікована в Nature Communications 12 серпня 2025 року.

Передумови дослідження

За оцінками, у 2020 році подагра вражала приблизно 56 мільйонів людей у світі; поширеність та захворюваність на неї зростають протягом останніх десятиліть. Захворювання частіше зустрічається у чоловіків та людей похилого віку і тісно пов'язане з супутніми метаболічними захворюваннями.

• Ключова біологія: NLRP3 → IL-1β. Атаку запускають кристали мононатрію урату в суглобі: вони активують інфламасому NLRP3, що призводить до вивільнення IL-1β та потужного нейтрофільного запалення. Таким чином, NLRP3 є однією з основних протизапальних мішеней при подагрі.
• Дві лінії терапії сьогодні. (1) Довготривале зниження рівня сечової кислоти: інгібітори ксантиноксидази (алопуринол, фебуксостат) та урикозурики (інгібітори URAT1 тощо). (2) Полегшення нападів: НПЗЗ, колхіцин, глюкокортикостероїди; ACR-2020 рекомендує «лікування до досягнення цільового рівня» <6 мг/дл. Але часто потрібно кілька препаратів одночасно.
• Чому урикозурики важливі. Більша частина уратів після клубочкової фільтрації реабсорбується в проксимальних канальцях – головним чином через транспортери URAT1 та GLUT9; також беруть участь OAT4, ABCG2 тощо. Блокування цих шляхів збільшує екскрецію уратів.
• Обмеження існуючих препаратів. Урикозуричний лезинурад мав дозозалежні ниркові побічні ефекти; препарат зрештою був вилучений з ринків США (2019) та ЄС (2020). Щодо фебуксостату, після попереджувальних ознак у старіших дослідженнях, нове FAST-дослідження не показало збільшення загальної смертності порівняно з алопуринолом – дебати щодо профілю безпеки тривають.
• Логіка «двох мішеней в одній молекулі». Ідеалом є агент, який одночасно знижує рівень уратів (через URAT1/GLUT9/OAT4) та зменшує запалення (через NLRP3). Це може зменшити поліфармацію та лікарську взаємодію. Досі такі «поліфармакологічні» кандидати були рідкістю.
• Чому саме Eurycoma longifolia (Тонгкат Алі)? Ця рослина відома своєю різноманітною фармакологічною активністю; при подагрі її описують як таку, що має знижувальний ефект у тварин та пригнічує транспорт уратів (URAT1) окремими компонентами – гарне джерело «природних скелетів» для дизайну.
• Що додає поточна робота. Автори , опубліковані в Nature Communications (12 серпня 2025 р.), взяли β-карболін-1-пропіонову кислоту з E. longifolia та створили 64 похідні шляхом фенотипового скринінгу/структурної оптимізації. Провідний кандидат, сполука 32, продемонстрував зниження рівня сечової кислоти у мишей (подібно до фебуксостату, але краще, ніж лезинурад/бензбромарон) та пригнічення NLRP3-залежного запалення в моделі гострого артриту — тобто саме той «подвійний механізм», який вони отримали.

Що вони зробили?

Автори взяли β-карболін-1-пропіонову кислоту з E. longifolia та розробили серію похідних з «подвійним» фармакофором: одночасним впливом на транспортери сечової кислоти в нирках (для прискорення її виведення) та інфламасому NLRP3 (ключовий тригер запалення при подагрі). В результаті сполука 32 стала лідером: вона пригнічує реабсорбцію уратів через URAT1, GLUT9 та OAT4 (тобто працює як потужний урикозуричний засіб) та одночасно пригнічує активацію NLRP3, зменшуючи вивільнення IL-1β, основного «медіатора» больового нападу.

Результати в моделях

• У мишачих моделях гіперурикемії кандидат знижував рівень сечової кислоти порівняно з фебуксостатом та значно краще, ніж лезинурад та бензбромарон; однак у тестах на окремих мішенях IC₅₀ для URAT1 для «32» була вдвічі меншою, ніж у лезинураду (3,81 проти 6,88 мкМ).
• У моделі гострого подагричного артриту на щурах препарат зменшив запалення, опосередковане NLRP3.
• Безпека: негативні тести на кардіотоксичність hERG, пероральна біодоступність у щурів ~53%, переносимість доз понад 1000 мг/кг у мишей та відсутність пошкодження органів при тривалому застосуванні високих доз. Це краще, ніж у контрольних препаратів, які, як відомо, мають проблематичний профіль.

Чому це важливо?

Сучасну терапію подагри зазвичай поділяють на два напрямки:

1. Тривале зниження рівня сечової кислоти (інгібітори ксантиноксидази, такі як алопуринол або фебуксостат, та урикозурики, такі як інгібітори URAT1).
2. Полегшення нападів (НПЗЗ, колхіцин, стероїди).

Але класичні препарати мають свої недоліки: фебуксостат та алопуринол мають побічні ефекти та погано справляються з гострими нападами; лезинурад мав попередження щодо нефротоксичності, тому його зрештою вилучили з деяких ринків. Тож одна молекула, яка одночасно видаляє урати та блокує запальний каскад NLRP3, є потенційним способом зменшення поліпрагмазії, лікарської взаємодії та токсичності.

Трохи контексту: що це за цілі?

• URAT1/GLUT9/OAT4 – основні транспортні білки, відповідальні за реабсорбцію сечової кислоти в нирках; їх блокування збільшує екскрецію уратів.
• Інфламасома NLRP3 — це внутрішньоклітинний «сигнальний вузол», який при впливі кристалів мононатрію урату запускає каскад запалення та вивільнення IL-1β; саме це робить напад подагри таким сильним.

Обмеження та що далі

Важливо наголосити, що всі результати все ще є доклінічними (миші та щури). Переносимість та ефективність у людей ще мають бути перевірені у клінічних випробуваннях фаз I–III, включаючи оцінку впливу на нирки та серцево-судинних ризиків у пацієнтів із супутніми захворюваннями, що є поширеним явищем при подагрі. Тим не менш, робота встановлює нову стратегію – раціонально розроблену поліфармакологію на основі природних скелетів – та додає до «портфоліо» перспективного кандидата для подальшого розвитку.

Джерело: Nature Communications, 12 серпня 2025 р.: Відкриття багатоцільових протиподагричних засобів з Eurycoma longifolia Jack шляхом фенотипового скринінгу та структурної оптимізації.