Протеомний аналіз виявляє траєкторії старіння у 13 органах людини

Міжнародна команда дослідників під керівництвом Китайської академії наук створила протеомний атлас старіння людини на основі 13 органів, визначивши тканинно-специфічні біологічні годинники, порушення співвідношення транскриптомів і протеомів та секретовані білки, які можуть прискорювати системне зниження.

Передумови: Чому це важливо?

Старіння органів є ключовим фактором вразливості до хронічних захворювань. Раніше основна увага приділялася білкам плазми та метилюванню ДНК, але систематичне картування старіння білків в різних органах не проводилося. Новий протеомний атлас заповнює цю прогалину.

Що зробили дослідники

• У статті «Комплексні профілі протеому людини протягом 50-річного життя розкривають траєкторії та сигнатури старіння» ( Cell journal) вчені провели багатотканинний протеомний аналіз, що охоплює п'ять десятиліть дорослого життя.
• Було проаналізовано зразки 76 осіб віком від 14 до 68 років: загалом 516 зразків тканин + плазма.
• Було використано високоточне мас-спектрометричне профілювання та паралельний транскриптомний аналіз.

Ключові результати

Кількісні дані:

• Було виміряно понад 12 700 білків із серцево-судинної, травної, імунної, ендокринної, дихальної, шкірної та опорно-рухової систем.
• Ядерні та мітохондріальні білки були переважаючими, особливо в тканинах з високою метаболічною активністю.

Порушення зв'язку між РНК та білками:

• У всіх органах спостерігається зниження кореляції між рівнями мРНК та білка з віком, особливо в селезінці, лімфатичних вузлах та м'язах.
• Також зменшилася кількість білків, відповідальних за синтез, згортання та використання: рибосомних субодиниць, шаперонів тощо.

Білкова тріада старіння:

• Виявлено накопичення амілоїдних білків (SAA1, SAA2), імуноглобулінів та факторів комплементу.
• Автори описали вісь амілоїд-імуноглобулін-комплемент, яка викликає запалення та вказує на порушення контролю якості білків у клітинах та його зв'язок із системними проблемами.

Біологічний годинник та органоспецифічне старіння

• Для оцінки біологічного віку різних тканин було побудовано протеомний годинник (за допомогою регресії еластичної мережі).
• Точність прогнозу: коефіцієнти Спірмена від 0,74 до 0,95.
• TIMP3 (інгібітор металопротеїназ) – був включений до 9 органоспецифічних моделей.
• Найбільш виражені зміни спостерігаються в аорті, особливо у віці від 45 до 55 років.

Секретовані білки та міжорганні взаємодії

• Були виявлені білки, що посилюють старіння на системному рівні.
• CXCL12, хемокін, пов'язаний зі старечим секреторним фенотипом (SASP), був підвищено регульований у 9 тканинах.
• З віком аорта, селезінка та надниркові залози стали основними джерелами міжорганної комунікації.

«Сенохаб» є джерелом сигналів старіння:

• Було ідентифіковано 24 пари ліганд-рецептор плазми, пов'язані зі старіючими клітинами.
• Аорту називають «сенохабом» – центральним вузлом, який ініціює міжорганне старіння.

Приклади молекул ініціатора

• GAS6 (ліганд рецептора TAM):

• З віком він накопичується в плазмі та аорті.
• Викликає старіння ендотеліальних та гладком'язових клітин, запалення та порушення ангіогенезу.
• У мишей, яким вводили GAS6, спостерігалося запалення судин, зниження фізичної активності та дегенерація тканин.

• ГПНМБ:

• Це також спричинило маркери старіння, запалення, зниження міграції клітин і здатності до ангіогенезу.
• У мишей це погіршувало рухову функцію та посилювало запалення судин.

Додаткові спостереження

• Загальна епігенетична нестабільність;
• Координований спад мітохондріальної функції;
• Ремоделювання білкових комплексів;
• Ранній сигнал старіння надходить від надниркових залоз.

Висновок

Дослідження показує, що судинні тканини діють як сенсори та передавачі старіння, а секретовані білки (такі як GAS6 та GPNMB) функціонують як молекулярні агенти міжорганного старіння.

Отриманий протеомний атлас старіння є ресурсом, який може призвести до нових підходів у діагностиці біологічного віку, профілактиці та лікуванні захворювань, пов'язаних зі старінням.