RSPO2: Новий «двигун» для лікування метастатичного раку простати

Нове дослідження показало, що зміни в гені RSPO2 відбуваються у значної частини пацієнтів з метастатичним раком простати та пов'язані з більш агресивним перебігом захворювання. RSPO2 посилює програми епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМП), пов'язаний з «андроген-незалежними» підтипами та може підштовхувати пухлину до опору гормональній терапії. Дослідження було опубліковано в журналі Oncotarget.

Передісторія

• Чому знову Wnt-сигналізація? Шлях Wnt/β-катенін є одним з ключових факторів пластичності пухлини, міграції та лікарської стійкості. Білки родини R-спондинів (RSPO1–4) посилюють Wnt-сигнал через рецептори LGR4/5/6, пригнічуючи E3-лігази RNF43/ZNRF3 і тим самим «зберігаючи» Wnt-рецептори на мембрані; було описано, що RSPO має як LGR-залежні, так і альтернативні механізми посилення сигналу. Це робить RSPO перспективними онкогенними модуляторами.
• У передміхуровій залозі мутації «основного Wnt» трапляються рідко, що свідчить про роботу обхідних шляхів. Прямі мутації CTNNB1 (β-катенін) при раку передміхурової залози історично виявлялися лише у ~5% пухлин; зміни APC також не є домінантними. Звідси й інтерес до «додаткових» Wnt, таких як RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, які можуть активувати цей шлях без класичних мутацій.
• Клінічний контекст: уникнення андрогенної залежності. Сучасна терапія базується на блокаді андрогенних рецепторів (АР), але деякі пухлини під тиском лікування зміщуються до АР-незалежних фенотипів (включаючи подвійно негативний рак простати, ДНПЗ). ДНПЗ характеризується зсувами в бік Wnt/β-катеніну, HGF/MET та FGF/MAPK — це пов'язано з метастазуванням та резистентністю.
• Чому RSPO2 у центрі уваги: Нові аналізи великих когорт метастатичного раку передміхурової залози порівняли сімейство RSPO безпосередньо. Виявляється, що зміни RSPO2 трапляються частіше, ніж інші RSPO та деякі вузли Wnt, і пов'язані з більш агресивним перебігом, що робить RSPO2 кандидатом на рушійну силу прогресування. Ці висновки викладено в оригінальній статті Oncotarget та опубліковано в News-Medical.
• Терапевтичні наслідки та обмеження галузі. Ідея таргетного впливу на Wnt/RSPO виглядає привабливою (наприклад, інгібітори PORCN, такі як WNT974/LGK974, або антитіла проти Frizzled), але клінічні випробування часто обмежуються токсичністю (включаючи події, пов'язані з кістками), та вузькими терапевтичними вікнами – це спонукає нас шукати більше «точкових» вузлів, таких як RSPO2.
• Фундаментальна основа для розробки ліків. Нещодавня структурна робота над LGR4–RSPO2–ZNRF3 показує, як комплекси перебудовують конформації та вивільняють сигналізацію Wnt, надаючи молекулярні підказки для розробки антитіл/інгібіторів проти модуля RSPO.

Що вони зробили?

Вчені проаналізували великі геномні когорти первинного та метастатичного раку передміхурової залози (включаючи SU2C-2019) та порівняли чотири члени родини R-спондинів (RSPO1/2/3/4) з ключовими компонентами шляху Wnt/β-катенін (APC, CTNNB1). Потім вони перевірили вплив RSPO2 на лабораторних моделях: експресію сигнальних шляхів, проліферацію, гени-маркери EMT, а також структурні відмінності білка RSPO2 від інших R-спондинів.

Ключові результати

• RSPO2 є найчастіше зміненим членом сімейства. При метастатичному раку передміхурової залози ампліфікація RSPO2 була виявлена приблизно у 22% пацієнтів з SU2C, що вище, ніж частота змін CTNNB1, та порівнянно/вище, ніж APC. Загалом, за 16 наборами даних RSPO2 є найчастіше зміненим членом сімейства.
• Гірша виживаність та «злоякісні» ознаки. Носії ампліфікації RSPO2 мали більш несприятливі параметри (виживаність без захворювання/прогресування), вищу TMB та анеуплоїдію; ампліфікація RSPO2 частіше зустрічалася в метастазах, ніж у первинних пухлинах.
• Запуск «міграційного режиму». У клітинних моделях надмірна експресія RSPO2 посилювала шлях EMT та транскрипційні фактори ZEB1/ZEB2/TWIST1; цей ефект не спостерігався при надмірній експресії CTNNB1 за тих самих умов.
• Зміна залежності від АР. Згідно з транскриптомічними даними, RSPO2 негативно корелював з активністю андрогенних рецепторів (АР) та маркерами підтипів АР і, навпаки, позитивно корелював із сигналізацією та факторами, характерними для «подвійно негативного» підтипу (DNPC), який не залежить від АР і часто асоціюється з резистентністю до лікування.

Чому це важливо?

Терапія метастатичного раку передміхурової залози протягом десятиліть будувалася на блокаді андрогенних рецепторів. Але деякі пухлини розвивають AR-незалежну поведінку (включаючи DNPC), де альтернативні шляхи (FGF/MAPK, Wnt тощо) відіграють провідну роль — це випадки, які гірше реагують на стандартні антиандрогени. Нова робота додає RSPO2 до списку потенційних рушійних сил цього зсуву та пояснює, чому захворювання стає більш мігруючим та стійким до терапії у деяких пацієнтів.

Трохи контексту: що таке RSPO

Білки R-спондину (RSPO1–4) є секретованими модуляторами шляху Wnt: через рецептори LGR4/5/6 та лігази ZNRF3/RNF43 вони підвищують доступність рецепторів Wnt на мембрані та тим самим посилюють сигналізацію β-катеніну. RSPO2/RSPO3 вважаються найактивнішими та можуть діяти навіть поза класичним LGR-залежним механізмом. В онкології перебудови та надмірна експресія RSPO були описані в кількох типах пухлин.

Що це може дати пацієнтам?

• Нова мішень. RSPO2 – це секретований білок; автори прямо заявляють, що блокуючі антитіла або подібні препарати потенційно корисні для пригнічення RSPO2-залежних пухлин і можуть доповнювати/замінювати підходи до Wnt-таргетування, які все ще обмежені.
• Стратифікаційний біомаркер. Ампліфікація/перевантаження RSPO2 може допомогти виявити пацієнтів з ризиком перебігу, незалежного від AR, у яких слід раніше розглянути альтернативні комбінації та ретельніший моніторинг. Це вимагає клінічної валідації.

Обмеження

Це здебільшого аналіз асоціації у великих когортах плюс експерименти in vitro. Робота все ще потребує клінічних випробувань: якою мірою пригнічення RSPO2 насправді покращує виживання та як безпечно впливати на цей вузол у людей.

Джерела: основна стаття Oncotarget (опублікована 25 липня 2025 р.) та новинна стаття (11 серпня 2025 р.); огляд ролі RSPO в онкології; матеріали про підтип AR-незалежного/DNPC раку передміхурової залози. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758