Серин проти «діабетичних» судин у сітківці: що показало дослідження

У статті, опублікованій у журналі Theranostics групою вчених з Гарвардської дитячої лікарні Бостона, було виявлено, що добавки із поширеною амінокислотою серином значно пригнічують аномальну проліферацію кровоносних судин у сітківці (неоваскуляризацію) у класичній мишачій моделі гіпоксичної ретинопатії. Це «аномальне» судинне утворення лежить в основі ретинопатії недоношених та проліферативної діабетичної ретинопатії – двох основних причин втрати зору.

Ідея в двох словах

Під час гіпоксії фоторецептори відчувають енергетичне голодування та посилають сигнал «будувати більше судин» – це призводить до появи багатьох крихких, дірявих капілярів. Автори перевірили, чи послабиться ця патологічна реакція, якщо сітківку живити серином (ключовою амінокислотою в метаболізмі одновуглецевих груп і попередником низки ліпідів). Відповідь – так, і досить переконливо.

Що саме вони зробили?

• Була використана модель киснево-індукованої ретинопатії (КІР): новонароджених мишей утримували в атмосфері з 75% O₂, а потім переносили на повітря – це спричиняло «хвилеподібну» смерть, а потім гіпоксію сітківки з піком неоваскуляризації на 17-й день життя.
• Серин вводили системно (внутрішньоочеревинно або перорально) протягом періоду відносної гіпоксії. Матерів окремо поміщали на дієту з низьким вмістом серину/гліцину, щоб побачити протилежний ефект.
• Групи порівнювали за площею неоваскуляризації та «безкровних» зон, а також проводили «мультиомічний» аналіз сітківки: метаболоміка, ліпідоміка, протеоміка, scRNA-секвенування. Плюс фармакологія: вони блокували β-окислення жирних кислот (етомоксир/малоніл-КоА) та мітохондріальну АТФ-синтазу (олігоміцин), щоб перевірити, через що діє серин.

Ключові результати

• Менше патологічних судин. Серин значно зменшував площу неоваскуляризації; тоді як дефіцит серину/гліцину в раціоні матері, навпаки, збільшував її.
• Енергія є центром історії. Вплив серину зникав, коли окислення жирів (FAO) або окисне фосфорилювання (OXPHOS) пригнічувалися. Тобто, захист залежить від мітохондрій. У протеоміці спостерігається збільшення кількості білків OXPHOS; у транскриптоміці — збільшення кількості «дихальних» генів та зниження проангіогенних сигналів у кластері паличкоподібних фоторецепторів.
• Сліди ліпідів. Фосфатидилхоліни, найпоширеніший клас мембранних фосфоліпідів, збільшилися в сітківці, що логічно для тканин з колосальним оновленням мембран (фоторецепторів).
• Кандидат у медіатор: HMGB1 був ідентифікований як можливий вузловий регулятор, через який серин пригнічує проангіогенні сигнали під час гіпоксії.

Чому це важливо?

Сучасні «важкі» методи лікування — лазер та ін'єкції анти-VEGF — зберігають зір, але мають обмеження та потенційні ризики, особливо у немовлят. Проста стратегія харчування, спрямована на метаболізм нейронів сітківки, може бути м'яким доповненням або «мостом» між методами лікування. Дані спостережень у людей опосередковано узгоджуються: низький рівень серину пов'язаний з макулярною неоваскуляризацією, а ремоделювання шляху серин/гліцин описано при ретинопатії макули та діабетичній ретинопатії. Ця робота додає причинно-наслідковий зв'язок, хоча й у моделі.

Будьте обережні: поки що це миші

• OIR є моделлю, а не повною копією захворювань людини; прямий «переклад» доз серину на людину неможливий.
• Системне додавання амінокислот не є «нешкідливим вітаміном»: за деяких умов надлишок амінокислот/метаболічні зрушення можуть мати побічні ефекти.
• Необхідні клінічні дослідження: схеми безпеки, вікна ефективності (у недоношених та дорослих з діабетичною ретинопатією), комбінація з анти-VEGF та вплив на вихідне ремоделювання судин.

Що далі?

Логічними наступними кроками є невеликі клінічні пілотні дослідження з біомаркерами мітохондріальної функції/ліпідного профілю сітківки, тестування серину в поєднанні з існуючими методами лікування та пошук точних «молекулярних ручок» (той самий HMGB1) для цілеспрямованого втручання без системного завантаження амінокислотами.