Створено перший міні-мозок людини з функціональним гематоенцефалічним бар'єром

Нове дослідження, проведене групою експертів з Дитячої лікарні Цинциннаті, призвело до створення першого у світі людського міні-мозку з повністю функціональним гематоенцефалічним бар'єром (ГЕБ).

Цей значний прорив, опублікований у журналі Cell Stem Cell, обіцяє пришвидшити розуміння та покращити лікування широкого спектру захворювань мозку, включаючи інсульт, цереброваскулярні захворювання, рак мозку, хворобу Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона та інші нейродегенеративні стани.

«Відсутність автентичної моделі людського гематоенцефалічного бар'єру (ГББ) була головною перешкодою у вивченні неврологічних захворювань», – сказав провідний автор дослідження доктор Цзиюань Го.

«Наш прорив полягає у створенні органоїдів людського ГЕБ з плюрипотентних стовбурових клітин людини, що імітують розвиток нейроваскулярної системи людини, щоб створити точне відображення бар'єру в зростаючій, функціонуючій тканині мозку. Це важливий прогрес, оскільки моделі на тваринах, які ми використовуємо наразі, не точно відображають розвиток людського мозку та функціональність ГЕБ».

Що таке гематоенцефалічний бар'єр?

На відміну від решти нашого тіла, кровоносні судини в мозку мають додатковий шар щільно упакованих клітин, що різко обмежує розмір молекул, які можуть потрапляти з кровотоку в центральну нервову систему (ЦНС).

Правильно функціонуючий бар'єр підтримує здоров'я мозку, запобігаючи потраплянню шкідливих речовин, водночас дозволяючи життєво важливим поживним речовинам досягати мозку. Однак цей самий бар'єр також запобігає потраплянню в мозок багатьох потенційно корисних ліків. Крім того, деякі неврологічні розлади виникають або погіршуються, коли гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) не формується належним чином або починає руйнуватися.

Значні відмінності між мозком людини та тварин призвели до того, що багато перспективних нових ліків, розроблених з використанням тваринних моделей, пізніше не виправдовують очікувань під час випробувань на людях.

«Зараз, завдяки біоінженерії стовбурових клітин, ми розробили інноваційну платформу на основі людських стовбурових клітин, яка дозволяє нам вивчати складні механізми, що регулюють функцію та дисфункцію гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ). Це надає безпрецедентні можливості для відкриття ліків та терапевтичних втручань», — каже Го.

Подолання давньої проблеми

Дослідницькі групи по всьому світу змагаються у розробці органоїдів мозку — крихітних, зростаючих тривимірних структур, що імітують ранні стадії формування мозку. На відміну від клітин, вирощених у плоскій лабораторній чашці, органоїдні клітини з'єднані одна з одною. Вони самоорганізуються у сферичні форми та «спілкуються» одна з одною, як це роблять клітини людини під час ембріонального розвитку.

Дитяча лікарня Цинциннаті є лідером у розробці інших типів органоїдів, включаючи перші у світі функціональні органоїди кишечника, шлунка та стравоходу. Але досі жодному дослідницькому центру не вдалося створити органоїд мозку, який містить спеціальний бар'єрний шар, що знаходиться в кровоносних судинах людського мозку.

Ми називаємо їх новими моделями "асембльоїдами BBB"

Дослідницька група назвала свою нову модель «асемблоїдами BBB». Їхня назва відображає досягнення, яке зробило цей прорив можливим. Ці асемблоїди поєднують два різні типи органоїдів: органоїди мозку, які відтворюють тканину людського мозку, та органоїди кровоносних судин, які імітують судинні структури.

Процес об'єднання розпочався з органоїдів мозку діаметром 3-4 міліметри та органоїдів кровоносних судин діаметром близько 1 міліметра. Протягом приблизно місяця ці окремі структури об'єдналися в одну сферу діаметром трохи більше 4 міліметрів (близько 1/8 дюйма, або розміром з кунжутне насіння).

Опис зображення: Процес злиття двох типів органоїдів для створення органоїда людського мозку, який включає гематоенцефалічний бар'єр. Авторство: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ці інтегровані органоїди відтворюють багато складних нейроваскулярних взаємодій, що спостерігаються в людському мозку, але вони не є повними моделями мозку. Наприклад, тканина не містить імунних клітин і не має зв'язків з рештою нервової системи тіла.

Дослідницькі групи Дитячої школи Цинциннаті досягли інших успіхів у злитті та нашаруванні органоїдів з різних типів клітин для створення складніших «органоїдів наступного покоління». Ці досягнення допомогли в нових роботах зі створення органоїдів мозку.

Важливо, що збірки гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) можна вирощувати з використанням нейротипових людських стовбурових клітин або стовбурових клітин людей з певними захворюваннями мозку, що відображає варіанти генів та інші стани, які можуть призвести до порушення функції гематоенцефалічного бар'єру.

Початкове підтвердження концепції

Щоб продемонструвати потенційну корисність нових асемблоїдів, дослідницька група використала лінію стовбурових клітин, отриманих від пацієнтів, для створення асемблоїдів, які точно відтворювали ключові особливості рідкісного захворювання мозку, яке називається кавернозною мальформацією головного мозку.

Це генетичне захворювання, що характеризується порушенням цілісності гематоенцефалічного бар'єру, призводить до утворення скупчень аномальних кровоносних судин у мозку, які часто за зовнішнім виглядом нагадують малину. Це захворювання значно підвищує ризик інсульту.

«Наша модель точно відтворила фенотип захворювання, надаючи нове розуміння молекулярної та клітинної патології цереброваскулярних захворювань», — каже Го.

Потенційні застосування

Співавтори бачать різноманітні потенційні застосування для збірок BBB:

• Персоналізований скринінг ліків: збірки гематоенцефалічного бар'єру (ГББ), отримані від пацієнта, можуть служити аватарами для адаптації терапії до пацієнтів на основі їхніх унікальних генетичних та молекулярних профілів.
• Моделювання захворювань: Для низки нейроваскулярних розладів, включаючи рідкісні та генетично складні стани, бракує хороших модельних систем для досліджень. Успіх у створенні збірок ГЕБ може пришвидшити розробку моделей тканини мозку людини для ширшого кола станів.
• Високопродуктивне відкриття ліків: масштабування виробництва асемблоїдів може дозволити точніший та швидкий аналіз того, чи можуть потенційні препарати для мозку ефективно перетинати гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ).
• Тестування на токсини навколишнього середовища: Часто засновані на системах моделей тварин, збірки BBB можуть допомогти оцінити токсичний вплив забруднювачів навколишнього середовища, фармацевтичних препаратів та інших хімічних сполук.
• Розробка імунотерапії: Досліджуючи роль гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) у нейрозапальних та нейродегенеративних захворюваннях, нові структури можуть сприяти доставці імунної терапії до мозку.
• Біоінженерія та дослідження біоматеріалів: Біомедичні інженери та вчені-матеріали можуть скористатися перевагами лабораторної моделі BBB для тестування нових біоматеріалів, засобів доставки ліків та стратегій тканинної інженерії.

«Загалом, збірки BBB являють собою революційну технологію з широким значенням для нейронауки, розробки ліків та персоналізованої медицини», — каже Го.