Систематичний аналіз варіацій гена MUTYH допомагає точніше оцінити ризик раку товстої кишки

Гени передаються від батьків і визначають такі риси, як колір очей і зріст, а також ризик певних захворювань.

Хоча гени, пов'язані з раком, такі як BRCA1 та TP53, є відносно знайомими, більшість варіантів належать до загальної категорії, відомої як варіанти з невизначеним клінічним значенням.

Наразі людина з сімейним анамнезом має лише обмежені можливості використовувати дані генетичного скринінгу для визначення ризику більшості захворювань.

Нещодавнє дослідження лабораторії Джейкоба Кіцмана з Медичної школи Мічиганського університету розкриває нові підказки щодо ризику, пов'язаного з варіантами гена MUTYH, пов'язаного з раком товстої кишки, нормальною функцією якого є репарація ДНК. Стаття опублікована в Американському журналі генетики людини.

Варіанти гена MUTYH можуть спричиняти утворення аномальних новоутворень в організмі, особливо в товстій кишці, що збільшує ризик смертельного раку товстої кишки.

Ці варіанти також досить поширені: до однієї з кожних 50 людей у Сполучених Штатах є носієм варіантів цього гена, що підвищують ризик.

«Дійсно важливо визначити підгрупу людей, які мають спадковий сімейний фактор ризику, оскільки для них профілактика може рятувати життя», — сказав Кіцман, доцент кафедри генетики людини.

Не всі варіанти або мутації однакові.

Нонсенс-варіанти – це ті, що «ламають» ген, тоді як синонімічні варіанти не мають жодного ефекту та є доброякісними.

Так звані місенс-варіанти виникають, коли зміна послідовності ДНК призводить до утворення іншого білка.

Для вивчення цих варіантів, замість створення клітинних або тваринних моделей з одним варіантом за раз та вивчення будь-яких функціональних змін, команда використовувала змішану модель, створивши всі можливі варіанти MUTYH, сформувавши бібліотеку з 10 941 варіанта.

Потім вони використали репортер системи репарації ДНК для систематичного вимірювання функції кожного варіанта.

«По суті, ми вставили датчик окислювального пошкодження в клітини, який світиться зеленим, якщо ремонт проходить добре, і не світиться зеленим, якщо функція ремонту порушена», – пояснив Кіцман.

Потім вони розділили клітини на дві категорії: функціональні та нефункціональні.

Використовуючи цей метод, вони змогли чітко відокремити нонсенс-варіанти від синонімічних (мовчазних) варіантів.

Вони також охарактеризували низку варіантів місенс-почуттів, які потрапили в середній діапазон з ефектами, що лежать у континуумі функціональності.

Вони також підтвердили клінічне значення цих мутацій MUTYH, порівнявши їх з базою даних ClinVar Національного центру біотехнологічної інформації (NCBI), яка містить варіанти, виявлені за допомогою генетичного тестування та переглянуті клініцистами.

«Виявилося, що деякі мутації в MUTYH поширені в людських популяціях, і їх патогенність була ідеально виявлена нашим тестом», – сказав Кіцман.

Наприклад, один варіант у проміжному діапазоні відповідає клінічному варіанту, відомому своїм пізнішим початком та легшою формою розвитку поліпів.

Окрім надання додаткових доказів того, що насправді означають варіанти невизначеного значення, Кіцман зазначає, що такий функціональний аналіз може допомогти людям приймати більш обґрунтовані рішення щодо профілактики захворювань на основі їхньої генетичної інформації.

«Генетичне тестування стає дедалі поширенішим, і хоча ми можемо читати літери в книзі, ми не знаємо, як перетворити їх на слова та речення і як зрозуміти, що означають ці речення», – сказав Кіцман.

«Нам потрібно продовжувати фінансувати фундаментальні наукові дослідження, щоб отримати реальні переваги, такі як можливість інтерпретувати ризик раку за результатами генетичного тестування, що може призвести до профілактики, яка рятує життя».