Тихе прогресування означає "корінний перелом" у розумінні розсіяного склерозу

Прогресування інвалідності незалежно від рецидивів (PIRA), яке іноді називають «мовчазним прогресуванням», стало ключовою інтегруючою концепцією в сучасному погляді на розсіяний склероз (РС).

«Спостереження про те, що прогресування може відбуватися без попередніх рецидивів при ранньому рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі (РРС), тепер підтверджено в кількох когортних дослідженнях і визнано найпоширенішою причиною прогресування у пацієнтів з рецидивами», — сказав Брюс Крі, доктор медичних наук, доктор філософії, магістерський факультет Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF). «Це спостереження являє собою фундаментальну зміну в нашому розумінні РС».

Спокійний прогрес

У 2019 році Крі та його колеги запропонували термін «мовчазна прогресія» для опису накопичення інвалідності, не пов’язаної із запальною активністю при розсіяному склерозі, на основі даних проспективної когорти UCSF EPIC.

Команда дослідників вивчала пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом з тривалим спостереженням і виявила, що рецидиви були пов'язані з тимчасовим збільшенням інвалідності протягом 1 року (P=0,012), але не з підтвердженим прогресуванням інвалідності (P=0,551).

Крім того, відносний об'єм мозку зменшувався швидше у пацієнтів з прогресуючою інвалідністю порівняно з пацієнтами, стан яких залишався стабільним.

Дослідники зазначили, що висока ефективність терапії розсіяного склерозу проти клінічних атак дозволила оцінити довгострокові результати, коли елементи вогнищевого захворювання були пригнічені. Це відкрило шлях до фундаментальної зміни мислення.

«Раніше вважалося, що погіршення інвалідності на ранніх стадіях захворювання пов’язане з рецидивами, і лише пізніше вважалося, що воно приховано після значного накопичення інвалідності», – зазначив Крі.

«Ця двостадійна модель хибна», – наголосив він. «Те, що ми називаємо вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом, дуже ймовірно, є тим самим процесом, який відбувається, коли рецидивуюча активність пригнічується високоефективними протизапальними препаратами».

«Іншими словами, вторинно-прогресуючий розсіяний склероз не є вторинним – прогресуюче погіршення інвалідності відбувається паралельно з рецидивуючою активністю і може бути виявлено на ранніх стадіях захворювання», – сказав Крі.

Визначення PIRA

У 2023 році дослідники під керівництвом Людвіга Каппоса, доктора медичних наук, з Базельського університету в Швейцарії запропонували узгоджене визначення PIRA для загального використання на основі систематичного огляду літератури з PIRA.

«Перші описи PIRA супроводжувалися численними дослідженнями на різних групах пацієнтів, щоб краще зрозуміти це нове явище», — сказав співавтор дослідження Янніс Мюллер, доктор медичних наук, також з Базельського університету.

«Однак єдиного визначення PIRA не існувало, що ускладнювало порівняння та інтерпретацію досліджень», – продовжив він. «Ми мали на меті узагальнити сучасні знання про це явище та запропонувати єдині діагностичні критерії для ідентифікації PIRA».

Каппос та його колеги базували свої критерії на огляді літератури з 48 досліджень. Вони оцінили, що PIRA трапляється приблизно у 5% пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом щороку, що становить 50% або більше накопичення інвалідності при рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі (РРС). На відміну від порушень, пов'язаних з рецидивом, частка PIRA збільшується з віком та тривалістю захворювання.

Огляд підтвердив попередні висновки Крі та інших. «PIRA пояснює значну частину збільшення інвалідності з найранніших стадій розсіяного склерозу», – сказав Мюллер.

«Це ставить під сумнів традиційний поділ розсіяного склерозу на рецидивуюче-ремітуючий та прогресуючий фенотипи та підтверджує точку зору, що обидва механізми присутні у всіх пацієнтів та на всіх стадіях, з перекриттям між запальними та нейродегенеративними аспектами захворювання», – продовжив він. Визнання цього явища може допомогти розробити цілеспрямовані та персоналізовані методи лікування, додав він.

Рекомендації щодо діагностики PIRA

Каппос та ін. рекомендували використовувати складений показник, що включає функцію верхніх кінцівок (наприклад, тест на 9 лунок), швидкість ходи (тест на 25 футів) та когнітивне тестування (швидкість обробки інформації, виміряна за допомогою тесту символ-цифра).

Інші рекомендації включали використання наборів даних із запланованими, стандартизованими клінічними оцінками з інтервалом не більше 12 місяців та інтерпретацію нових або збільшених уражень T2 або уражень, підсилених гадолінієм, як ознак гострої активності, часово пов'язаної з клінічною подією, лише за умови отримання зображень протягом 90 днів.

Критерії для визначення або діагностики PIRA як при рецидивуючо-ремітуючому, так і при прогресуючому розсіяному склерозі повинні включати базове референтне значення, оновлене з урахуванням клінічних подій, класифікацію погіршення стану як спричиненого PIRA, лише якщо воно відрізняється від підтверджених дослідником рецидивів, підтвердження очевидного погіршення інвалідності через 6-12 місяців після початкового погіршення та вимогу до стійкої PIRA протягом 12-24 місяців, додали Каппос та його колеги.

Висновок

З моменту введення терміну «мовчазна прогресія» PIRA вивчалася з різних точок зору. Одне дослідження показало, що пацієнти з РС, у яких розвинулася PIRA невдовзі після першої демієлінізуючої події, мали більшу ймовірність поганих довгострокових наслідків для інвалідності. В іншому дослідженні повідомлялося, що пацієнти з РС з педіатричним початком розвинули PIRA, коли вони були відносно молодими. Дослідники також припустили, що сироватковий гліальний фібрилярний кислий білок (GFAP) може бути прогностичним біомаркером для PIRA, як і атрофія спинного мозку.

Розуміння PIRA має глибокі наслідки, зазначив Крі.

«Якщо препарат може ефективно запобігти розвитку PIRA при рецидивуючому розсіяному склерозі, його використання, ймовірно, запобіжить розвитку того, що ми називаємо вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом», – сказав він. «Клінічні випробування, спрямовані на PIRA як первинну кінцеву точку, ще не були успішно проведені, але представляють новий рубіж для оцінки терапевтичної ефективності».