Випробування препаратів проти ожиріння: як препарати для схуднення впливають на кістки

У новому критичному огляді, опублікованому в журналі «Діабет, ожиріння та метаболізм», узагальнено поточні дані про вплив провідних препаратів проти ожиріння на метаболізм кісток у людей з надмірною вагою та ожирінням. Автори зазначають, що поряд із втратою жирової маси, під час втрати ваги неминуче втрачається м’язова та кісткова тканина, що робить вивчення впливу препаратів проти ожиріння на здоров’я скелета особливо актуальним.

Передумови та значення проблеми

Фармакологічне лікування ожиріння за останні роки досягло значного прогресу завдяки розробці високоефективних препаратів, але разом зі зменшенням жирової маси неминуче страждають м'язова та кісткова тканини. Втрата кісткової маси збільшує ризик остеопенії та переломів, що особливо актуально для людей з ожирінням, які прагнуть довгострокового зниження ваги. Метою нового огляду є критична оцінка наявних даних про вплив основних засобів проти ожиріння на метаболізм кісток, включаючи маркери кісткового обміну (МПК), мінеральну щільність кісток (МЩК) та ризик переломів.

1. Агоністи GLP-1R

Агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R), включаючи ліроглутид та семаглутид, стимулюють остеобласти та знижують активність остеокластів у доклінічних дослідженнях, потенційно захищаючи кістку. Однак у клінічних випробуваннях маркери обміну кісткової тканини та МЩК зазвичай нейтральні або лише незначно знижені, і ці зміни не досягають клінічно значущих рівнів. Метааналізи та рандомізовані контрольовані дослідження не виявили статистично значущого збільшення ризику переломів при терапевтичних дозах агоністів GLP-1R.

2. Подвійні та потрійні аналоги інкретину

Нові комбінації агоністів інкретинових рецепторів продемонстрували потенційний позитивний вплив на кісткову тканину в доклінічних моделях.

• Агоністи GLP-1R/GIPR (тизепатид) та агоністи GLP-1R/GCGR стимулюють утворення остеобластів та пригнічують резорбцію кісткової тканини, що підтверджено дослідженнями на тваринних моделях ожиріння.
• Потрійні агоністи (GLP-1R/GIPR/GCGR) також демонструють сприятливий баланс між антикатаболічним та анаболічним впливом на кісткову тканину в доклінічних даних, але клінічних даних про вплив на МЩК та ризик переломів наразі бракує.

3. Аналоги аміліну

Початкові доклінічні дослідження аналогів аміліну (наприклад, прамлінтиду) показують стимуляцію остеогенезу та пригнічення резорбції кісток у клітинних культурах та на моделях гризунів. Клінічні дослідження впливу препаратів аміліну на кісткову масу поки що недоступні, що потребує подальшого вивчення.

4. Антагоністи рецептора активіну II типу (ActRII)

Блокатори ActRII (наприклад, бімагрумаб) є особливо перспективною групою — вони не тільки сприяють втраті жиру, але й зберігають або навіть збільшують м'язову та кісткову масу. У доклінічних дослідженнях на мишах комбінація антагоніста ActRII та семаглутиду призвела до значної втрати ваги та одночасного збільшення м'язової маси без втрати МЩК. Ці результати роблять інгібітори ActRII перспективним доповненням до інкретинових препаратів для мінімізації побічних ефектів з боку скелета.

5. Інші групи препаратів

• Опіоїдні рецептори та сетмеланотид: майже немає даних про вплив на кісткову тканину, що не дозволяє оцінити безпеку для скелета.
• Комбінація фентерміну/топірамату: Виходячи з механістичних міркувань та обмежених даних, передбачається негативний вплив на МЩК та підвищення активності остеокластів, але спеціальних клінічних досліджень немає.
• Орлістат: Дуже обмежені клінічні дані свідчать про нейтральний вплив на маркери кісткового обміну та МЩК, але довгострокові рандомізовані дослідження мають недостатню потужність для остаточних висновків.

Клінічні висновки та рекомендації

1. Моніторинг здоров'я кісток: усім пацієнтам, які розпочинають терапію проти ожиріння, особливо довготривалу, слід регулярно оцінювати МЩК та маркери кісткового обміну (МПК).
2. Оптимізація терапії: за наявності ризику остеопенії та факторів ризику переломів доцільно розглянути комбінації антагоністів ActRII з інкретиновими препаратами або додати специфічну остеопротекторну терапію (бісфосфонати, деносумаб).
3. Подальші дослідження: Для оцінки впливу подвійних та потрійних інкретинів, аналогів аміліну та блокаторів ActRII на переломний момент та довгострокову динаміку МЩК необхідні багатоцентрові клінічні випробування тривалістю щонайменше 2–3 роки.

Нижче наведено ключові коментарі та рекомендації авторів огляду:

• Проф. А.Д. Анастассілакіс (провідний автор):
  «Моніторинг параметрів кісткового метаболізму та мінеральної щільності кісток має бути невід’ємною частиною фармакологічних програм зниження ваги. Ми рекомендуємо клініцистам оцінювати МЩК (мінеральна щільність кісток) перед початком терапії та повторювати оцінку принаймні щорічно у пацієнтів з високим ризиком переломів».

• Доц. Е.В. Марініс:
  «Хоча доклінічні дані щодо подвійних та потрійних агоністів інкретину виглядають дуже обнадійливими, нам потрібні довгострокові клінічні випробування, щоб підтвердити їхню безпеку для скелета та зрозуміти механізми взаємодії з кістковими клітинами».

• Проф. К. Л. Філліпс:
  «Блокатори ActRII представляють собою революційний підхід: одночасне зменшення жирової маси зі збереженням м’язової та кісткової тканин. У наших експериментах на тваринах поєднання цих препаратів із семаглутидом дало вражаючі результати — ми сподіваємося побачити подібні ефекти в клініці».

• Доц. М. Г. Рахман:
  «Відсутність даних щодо сетмеланотиду та антагоністів опіоїдних рецепторів є сліпою плямою на нашій картині. Ми закликаємо колег провести спеціальні дослідження, щоб визначити, чи має сенс включати ці препарати в терапевтичні алгоритми для пацієнтів з ризиком остеопенії».

• Проф. П.І. Смірнов:
  «Важливо пам’ятати про комплексний підхід: схуднення ефективне лише в поєднанні з моніторингом ендокринолога, дієтолога та спеціаліста з кісткового метаболізму. Тільки так ми можемо мінімізувати побічні ефекти та забезпечити довгострокове здоров’я пацієнтів».

Таким чином, незважаючи на загальний нейтральний або дещо негативний вплив більшості нових препаратів проти ожиріння на кісткову тканину, правильний вибір комбінації та моніторинг можуть значно знизити ризик скелетних ускладнень у пацієнтів з ожирінням.