Дослідження механізму виникнення лікарських висипань на шкірі

Хоча ліки часто допомагають пацієнтам вилікувати або полегшити свій стан, мільйони людей у всьому світі щороку страждають від непередбачуваних токсичних реакцій на ліки. Зокрема, досить поширеними є висипання від ліків, які включають такі симптоми, як почервоніння, пухирі та свербіж шкіри.

Тяжкі реакції на ліки можуть бути небезпечними для життя та мати довготривалі наслідки. Тому розуміння того, як і чому виникають реакції на ліки, є важливою галуззю досліджень у медичній науці.

З цією метою попередні дослідження виявили специфічні варіанти певних генів як потенційних збудників медикаментозних висипань. Вчені вважають, що гени, що кодують людський лейкоцитарний антиген (HLA), білок, що експресується на поверхні лейкоцитів і відіграє важливу роль в імунній системі, беруть участь у розвитку медикаментозних висипань. Однак сучасні теорії не можуть пояснити, чому медикаментозні висипання, пов'язані з HLA, зазвичай виникають на шкірі, а не в багатьох органах по всьому тілу.

Щоб заповнити цю прогалину в знаннях, дослідницька група, до складу якої входили викладачі Шігекі Аокі, Коусей Іто та Акіра Казаока з Вищої школи медичних та фармацевтичних наук Університету Тіба, провела поглиблене дослідження взаємозв'язку між HLA та висипаннями, спричиненими лікарськими засобами. Їхні результати були опубліковані в PNAS Nexus.

Спочатку дослідники провели серію експериментів на кератиноцитах мишей, які є основним типом клітин шкіри. Ці кератиноцити були модифіковані для експресії специфічного варіанту гена HLA під назвою HLA-B57:01, який специфічно зв'язується з противірусним препаратом абакавіром. Потім вони підтвердили ці результати на генетично модифікованих мишах, що експресують HLA-B 57:01 та піддавалися впливу абакавіру.

Дослідники виявили, що кератиноцити, що експресують HLA-B*57:01 та піддаються впливу абакавіру, демонструють стресові реакції ендоплазматичного ретикулуму (ЕР), такі як негайне вивільнення кальцію в цитозоль та підвищена експресія білка теплового шоку 70 (HSP70). Вони також спостерігали підвищене вироблення цитокінів та міграцію імунних клітин. Вплив абакавіру спричинив неправильне згортання HLA в ЕР, що призвело до стресу ЕР.

Крім того, дослідники виявили, що стрес ендоплазмового ретикулуму можна зменшити за допомогою 4-фенілбутирату (4-PB). Усуваючи цей стрес, вони змогли придушити виникнення важких симптомів висипу, спричиненого лікарськими засобами. Ці нові знання можуть стати основою для інноваційних варіантів лікування висипу, спричиненого лікарськими засобами.

Але як ця нова інформація контрастує з тим, що вже було відомо про HLA?

«Молекули HLA є невід’ємним компонентом нашої імунної системи, зазвичай вони презентують чужорідні антигени лейкоцитам, які оцінюють ці антигени як власні чи чужі. У цій усталеній ролі HLA зазвичай відіграє другорядну роль», – пояснює доктор Аокі.

«Однак наше дослідження висвітлює нову функцію молекули HLA в клітинах шкіри. Ми виявили, що специфічний генотип HLA в кератиноцитах може розпізнавати певні препарати як чужорідні, викликаючи стресову реакцію ендоплазматичного ретикулуму».

У сукупності результати цього дослідження розкривають нову роль білків HLA у виявленні та реагуванні на потенційні загрози в клітинах шкіри. Таким чином, їхні функції можуть виходити далеко за рамки простого представлення антигенів імунній системі. Більше того, враховуючи, що варіант HLA людини можна визначити за допомогою генетичного тестування, це дослідження може допомогти розробити профілактичні заходи та методи діагностики серйозних побічних реакцій на ліки.

За словами доктора Аокі, це відповідає сучасним тенденціям та напрямкам у медичній науці. «Через 10 років ми очікуємо вступити в еру «всеохопного геному», де персоналізована медицина, заснована на індивідуальних геномах, стане стандартною практикою», – коментує він.

«Ґрунтуючись на результатах цього дослідження, ми вважаємо, що всебічне розуміння механізму, що лежить в основі HLA-залежних побічних реакцій на ліки, дозволить забезпечити безпечну медичну допомогу, дозволяючи пацієнтам уникнути непотрібних страждань через побічні ефекти».

Загалом, майбутні дослідження в цій галузі можуть мінімізувати виникнення висипань, спричинених лікарськими засобами, та врятувати людей від потенційно смертельних побічних реакцій на ліки.