Як дитяча імунна система «вчиться» розпізнавати стрептокок А — і що це означає для майбутньої вакцини

Streptococcus pyogenes – вищезгаданий стрептокок групи А – здається нешкідливим супутником застуди, але він відповідає за тонзиліт, імпетиго (піодермію), скарлатину та, у важких випадках, ревматичну хворобу серця. Він пов'язаний з приблизно півмільйоном смертей щороку, причому основний тягар припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу. Вакцина може радикально змінити картину, але на шляху до цього стоїть фундаментальне питання: які природний захист взагалі формується у людей, і на що «ціляться» ці бактерії?

Команда дослідників у Гамбії відповіла на це питання максимально «живим» способом: вони спостерігали за сім'ями протягом року, регулярно беручи мазки з горла та шкіри, а також аналізи крові – від новонароджених до людей похилого віку. Результатом став рідкісний детальний «фільм» про те, як гуморальний імунітет (антитіла) виробляється у людей, коли вони контактують з бактеріями, і які антитіла пов'язані з реальним захистом від нових епізодів інфекції. Дослідження було опубліковано в журналі Nature Medicine.

Що саме вивчали?

Вчені досліджували антитіла до двох класів бактеріальних мішеней:

1. Консервативні антигени – це ділянки, спільні для багатьох штамів:

• Стрептолізин О (СЛО): токсин, що руйнує клітини крові.
• SpyCEP: Фермент, який «розрізає» сигнальні молекули (такі як IL-8), запобігаючи потраплянню імунних клітин до місця інфекції.
• SpyAD: Багатозадачний білок, важливий для прикріплення та поділу бактерій.
• GAC: груповий вуглевод на поверхні стрептокока.

Крім того, вимірювали рівень ДНКази B, часто як «маяк» нещодавнього контакту з бактеріями.

2. М-білок є найбільш «імуногенним» на поверхні S. pyogenes. Його кінчик сильно варіюється від штаму до штаму (їх сотні, звідси й «типи emm»). Антитіла до нього зазвичай є типоспецифічними: вони дуже добре вражають «свій» тип, але гірше — інші.

Одночасно проводилися функціональні тести: чи справді сироватка з високим рівнем цих антитіл щось робить – блокує токсин, заважає ферменту, допомагає імунним клітинам «їсти» бактерії.

Дизайн: від пологового будинку до подвір'я

• Когорта матері та немовляти (94 пари): материнська та пуповинна кров при народженні, потім кілька разів протягом першого року життя дитини.
• Домогосподарства (SpyCATS): 442 особи у 44 сім'ях, щомісячні візити плюс позапланові візити щодо симптомів. Протягом 13 місяців: 108 епізодів захворювання (переважно піодермія) та 90 епізодів носійства (бактерії присутні, симптоми відсутні).

Це важливо: у Гамбії піодермія та носійство не є рідкістю, діти часто досить рано контактують з різними штамами.

Найцікавіше – по пунктах

1) Материнські антитіла присутні... і швидко зникають

Через плаценту немовлята отримують досить пристойний рівень IgG до SLO/SpyAD/SpyCEP (гірше — до вуглеводної GAC). Але в перші місяці ці антитіла спадають. До 9–11 місяців приблизно кожна четверта дитина (23%) переживає серологічний «стрибок» — вірна ознака першого контакту з бактеріями та початку формування власного захисту.

2) Піки антитіл найсильніші у дітей віком до 2 років

І це після будь-яких подій: тонзиліту, піодермії та навіть безсимптомного носійства – як у глотці, так і на шкірі. Логічно: чим нижча «базова» планка, тим вища «хвиля» після зустрічі з антигеном.

3) Ключовий висновок: Високий рівень антитіл до SLO, SpyAD та SpyCEP пов'язаний з нижчим ризиком нових подій.

Автори ретельно показали, що якщо рівень IgG до цих трьох консервативних антигенів перевищує певний поріг, ймовірність появи підтвердженого культуральним шляхом епізоду (захворювання або носійства) в найближчі тижні нижча. І ефект зберігався, навіть якщо враховувати вік, стать, розмір сім'ї та… рівень антитіл до М-білка.

Переклад на людський: антитіла до поширених мішеней для штамів – це не просто гарний графік. Вони дійсно пов'язані з практичним захистом.

Більше того, якщо кілька таких антитіл були високими одночасно, захист виглядав сильнішим – як шари броні.

4) Чи справді ці антитіла «працюють»?

Так. Де рівень «зв'язування» IgG був вищим:

• сироватка краще пригнічувала гемоліз, спричинений токсином SLO,
• сильніше перешкоджав здатності ферменту SpyCEP «розрізати» IL-8,
• значно посилений опсоніфагоцитоз (імунні клітини легше «пакують» мішені) – як з частинками, так і з цілими бактеріями emm1.

5) А як щодо антитіл до М-білка?

Вони також ростуть після подій – але, як і очікувалося, сильніше до «свого» типу (гомологічних), слабше до «родичів» у кластері та майже зовсім не до «чужих». Вищі «кластерно-релевантні» антитіла до білка М також були пов'язані зі зниженням ризику. Але – і це важливо – навіть з урахуванням анти-М, зв'язок захисту з антитілами до SLO/SpyAD/SpyCEP залишався незалежним.

Чому це великий крок для вакцини

Існує дві основні стратегії:

• Полівалентні вакцини на основі білка М: дають «коктейль» найпоширеніших типів emm та сподіваються на перехресний захист у межах «кластерів». Проблема полягає в тому, що в таких країнах, як Гамбія, штами надзвичайно різноманітні, і важко потрапити «в топ».
• Вакцини проти консервативних антигенів (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC тощо): теоретично «широка парасолька» проти багатьох штамів.

Новизна цього дослідження полягає в тому, що воно було показано в реальному житті: високий рівень антитіл до SLO/SpyAD/SpyCEP забезпечує захист. Не лише у мишей і в пробірці. Це серйозний аргумент на користь включення цих мішеней до вакцин-кандидатів, особливо для регіонів зі строкатим «зоопарком» типів emm.

Коли робити щеплення?

Дані вказують на два сценарії:

• Ранній вік: до 11 місяців значна частина дітей вже знайома зі стрептококом, а до 2 років відбувається енергійне «налаштування» імунної системи. Рання вакцинація може перехопити первинні та повторні епізоди, які можуть «підготувати» небезпечні аутоімунні наслідки (ревматизм).
• А пізніше це корисно: навіть у підлітків і дорослих антитіла до консервативних антигенів не у всіх «на рівні», тому бустерний ефект вакцини також не зайвий.

Точну вікову стратегію слід визначати за допомогою клінічних випробувань та моделювання тягаря захворювання.

Як щодо піодермії та тонзиліту?

Дослідники побачили найсильніший захисний сигнал для носійства у глотці. Щодо шкірних епізодів, внесок навколишнього середовища (мікротравми шкіри, гігієна, тепло/вологість) може «приховати» роль антитіл. Це важливо для планування випробувань: кінцевими точками є фарингіт та піодермія, але не слід очікувати такого ж ефекту.

Обмеження, щоб не переоцінювати

• Культуральний метод менш чутливий, ніж ПЛР: деякі епізоди могли бути пропущені.
• Щомісячний інтервал відвідувань не охоплює коротких спалахів перевезень.
• Тести на деякі М-пептиди мали обмежену специфічність (автори провели чутливі аналізи, щоб врахувати це).
• Не було достатньо потужності, щоб розрізнити «пороги захисту» для захворювання та стану носія.

Однак, висновки є переконливими, оскільки:

• аналіз проводився в багатьох точках протягом року,
• використовувалися функціональні тести (не лише «антитіла Indiax»),
• Враховувалися вік, стать, розмір сім'ї та рівень антитіл до М.

Що далі?

• Випробування вакцин SLO/SpyAD/SpyCEP (і, можливо, GAC) у країнах з високим тягарем захворювання, зокрема у дітей віком до 2 років.
• Стандартизація серологічних тестів, щоб можна було порівнювати «порогові рівні захисту» між центрами.
• Триваліші когортні спостереження для розуміння тривалості захисту та його зв'язку зі специфічними клінічними кінцевими точками (стенокардія, піодермія, ревматизм).

Головне в одному абзаці

У високоендемічних середовищах діти дуже рано та часто піддаються впливу стрептокока А. Найсильніші антитілні реакції спостерігаються у немовлят віком до 2 років. Високий рівень антитіл до SLO, SpyAD та SpyCEP у людей пов'язаний з нижчим ризиком нових епізодів інфекції, і ці антитіла функціонально «працюють». Це вагомий аргумент на користь стратегій вакцинації, спрямованих на консервативні антигени (на додаток до М-білка), та на користь розгляду раннього віку вакцинації.