Зменшення перегріву дофаміну: експеримент з новим препаратом від шизофренії

У журналі «Нейропсихофармакологія» було показано, що експериментальний препарат евенамід, селективний блокатор напругозалежних натрієвих каналів, заспокоює гіпокамп, нормалізує гіперактивність дофамінових нейронів і частково коригує поведінкові збої в нейророзвитковій моделі шизофренії у щурів (модель MAM). Одноразової ін'єкції 3 мг/кг було достатньо, щоб зменшити «перегрів» пірамідних нейронів у вентральному гіпокампі (vHipp), повернути кількість спонтанно активних дофамінових клітин у вентральній тегментальній ділянці (VTA) до норми та покращити розпізнавання нових об'єктів; у самців також зник дефіцит соціального нюхання. Локальна ін'єкція евенаміду безпосередньо у vHipp викликала той самий «антидофаміновий» ефект, що натякає на механізм через гіпокамп. Автори обережно припускають, що така терапія може впливати на позитивні, негативні та когнітивні симптоми, оскільки вона впливає на «висхідний вузол» ланцюга, а не лише на D2-рецептори.

Передумови дослідження

• У чому проблема? Шизофренія – це не лише марення та галюцинації («позитивні» симптоми), але й негативні (апатія, погана мова) та когнітивні (пам'ять, увага). Класичні препарати блокують D2-рецептори та зазвичай найкраще пригнічують позитивні симптоми. Вони мало впливають на «негативність» та когнітивні функції і діють не на всіх пацієнтів.
• Сучасний погляд на низхідний ланцюг. З'являється все більше доказів того, що при шизофренії вентральний гіпокамп (vHipp) працює на «високий швидкості». Ця гіперактивація через базальні ганглії «розгойдує» дофамінові нейрони у VTA, що призводить до появи симптомів. Якщо заспокоїти гіпокамп, можна нормалізувати дофамін і поведінку.
• Чому саме натрієві канали? Гіперзбудливість пірамідних нейронів підтримується, серед іншого, струмами через потенціалзалежні натрієві канали (ВЗНК). Препарати, які вибірково їх «заспокоюють», зменшують надмірне розрядження та патологічне вивільнення глутамату, не впливаючи на D2-рецептори.
• Що таке евенамід? Препарат-кандидат, який вибірково модулює дофаміновий склеротронний шунт (VGSC) та зменшує «шум» у збуджуючих ланцюгах. Ідея полягає в тому, щоб зменшити гучність у гіпокампі, щоб нормалізувати дофамінову систему «нижче за течією». У клініці його вивчають як допоміжний засіб до антипсихотичних препаратів; ось доклінічні дослідження на тваринах.
• Чому було обрано модель MAM. Це нейророзвивальна модель шизофренії у щурів, де доросле потомство послідовно демонструє:
  1. гіперактивний vHipp,
  2. гіпердофамінергія (більш спонтанно активні дофамінові нейрони у вушній допоміжній домішка),
  3. дефіцити пам'яті та соціальної поведінки.
     Тобто, модель добре відтворює ключові зв'язки «гіпокамп → дофамін → поведінка».
• Головне питання роботи. Якщо ми цілеспрямовано знизимо гіперзбудливість гіпокампу за допомогою дазенаміду, чи можна буде:
  1. нормалізувати активність дофаміну у ВТА,
  2. покращити пам'ять/соціальну поведінку,
  3. показати, що точкою застосування є саме vHipp (шляхом локальних ін'єкцій)?
• Чому це потрібно на практиці. Якщо цей підхід спрацює у людей, він може доповнити стандартні схеми лікування та краще охопити негативні та когнітивні симптоми, де блокада D2 традиційно є «слабким місцем».

Що вони зробили?

• Було використано валідовану MAM-модель шизофренії: вагітним щурам вводили метилазоксиметанол (MAM) на 17-й день; доросле потомство повторює ключові патофізіологічні особливості: гіперактивність вентрального гіпокампу → гіпердопамінергія VTA, когнітивні та соціальні порушення.
• Електрофізіологічні показники реєстрували у VTA та vHipp у дорослих чоловіків та жінок, тестували розпізнавання нових об'єктів та соціальний підхід, а системне введення дазенаміду (3 мг/кг, внутрішньоочеревинно) порівнювали з локальними ін'єкціями у vHipp (1 мкМ).

Ключові результати

• Дофамін повернувся до норми. Щури MAM зазвичай мають «зайві» спонтанно активні DA-нейрони у VTA; даженамід зменшив цю кількість до контрольних значень у обох статей. Локальна ін'єкція у vHipp мала такий самий ефект, що вказує на те, що «точка застосування» дійсно знаходиться в гіпокампі.
• Гіпокамп охолонув. У тварин з MAM vHipp «активується» частіше; препарат зменшив частоту активації пірамідних нейронів.
• Пам'ять та соціальність. Системний дезинамід відновлював пам'ять про розпізнавання у чоловіків та жінок; соціальний дефіцит був вираженим у чоловіків та зникав після лікування.

Чому це важливо?

• Шизофренія – це більше, ніж просто «позитивні» симптоми. Класичні антипсихотичні препарати здебільшого пригнічують марення/галюцинації шляхом блокування D2-рецепторів; негативні та когнітивні симптоми часто залишаються. Ідея «зверху вниз» заспокоєння гіпокампу, який «розгойдує» дофамінову систему, набирає обертів протягом багатьох років. Дагенамід, як модулятор натрієвих каналів та редуктор вивільнення глутамату, добре відповідає цій логіці.
• Точність влучення. Той факт, що локальне введення в vHipp нормалізує дофамін у VTA, є вагомим аргументом: препарат діє на рівні нейронного ланцюга, а не «загалом у мозку». Це важлива віха для розробки препаратів, що впливають на гіперзбудливість гіпокампу як «верхній перемикач» психозу.

Що це за препарат і де він продається в клініці?

• Дагенамід – це селективний блокатор натрієвих каналів (VGSC), який зменшує гіперзбудливість та патологічне вивільнення глутамату; він не впливає на D2 та інші основні мішені ЦНС. У ранніх випробуваннях як доповнення до антипсихотичних препаратів він демонстрував ознаки ефективності та добре переносився пацієнтами з недостатньою відповіддю/резистентністю; наразі триває дослідження III фази (ENIGMA-TRS). Важливо: ця стаття є доклінічним дослідженням на гризунах, а не доказом клінічної користі.

Ложка реалізму

• Це модель, а не захворювання у людей: вплив на пам'ять/соціальну поведінку у щурів не гарантує клінічного результату. Необхідні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), де первинними кінцевими точками є негативні та когнітивні симптоми, а також довгострокова безпека.
• У моделі частково збереглися гендерні відмінності (соціальний дефект був у чоловіків) – у клініці також можливі відмінності за статтю, стадією та типом перебігу.

Що далі?

Дослідники пропонують тестувати дегенамід у розробках, спрямованих на когнітивні/негативні симптоми, та перевіряти гіпотезу гіпокамп → дофамін у людей за допомогою нейровізуалізації та нейрофізіології (фМРТ/МЕГ, ЕЕГ-біомаркери гіперзбудливості). Паралельно, вибіркові біомаркери: хто найбільше «живе» на осі vHipp→VTA та може отримати користь від такого механізму.

Висновок

У гризунячій моделі шизофренії дагенамід зменшує «перегрів» гіпокампу, який підтримує «шумну» дофамінову систему, та покращує поведінку. Це підтверджує ідею про те, що для поширення ефектів терапії за межі позитивних симптомів варто впливати на вищі рецептори, а не лише на D2-рецептори. Тепер настав час для клінічних випробувань.