Анемія Даймонда-Блекфена

Анемія Даймонда-Блекфана є найвідомішою формою часткової аплазії еритроцитів у дітей. Захворювання названо на честь авторів, які описали чотирьох дітей з характерними ознаками захворювання у 1938 році.

Загалом зареєстровано понад 500 випадків анемії Даймонда-Блекфана, частота синдрому оцінюється в 4-10 випадків на 1 000 000 народжень, співвідношення хлопчиків і дівчаток становить приблизно 1:1. Сімейні випадки становлять 10-20% усіх випадків анемії Даймонда-Блекфана, зокрема захворювання діагностовано у монозиготних близнюків. Доведено як аутосомно-домінантне, так і аутосомно-рецесивне успадкування. 80-90% випадків анемії Даймонда-Блекфана діагностуються протягом першого року життя, а у 25% пацієнтів анемія виявляється при народженні. Діагноз анемії Даймонда-Блекфана у дітей старшого віку слід ставити з обережністю, попередньо виключивши набуті форми анемії Даймонда-Блекфана. Приблизно 25-30% випадків анемії Даймонда-Блекфана пов'язані з мутацією в гені рибосомного білка S19, значення якої для еритропоезу невідоме. Іншим хромосомним локусом, пов'язаним з розвитком захворювання, є 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини та патогенез

Анемія Даймонда-Блекфана – спадкове захворювання з імовірно аутосомно-рецесивним типом успадкування, з однаковою частотою серед хворих хлопчиків і дівчаток. Серед механізмів розвитку захворювання вказують на аномалію еритроїдних клітин-попередників, дефект їх мікрооточення в кістковому мозку, клітинно-опосередковане пригнічення та наявність гуморальних інгібіторів еритропоезу. Постійними ознаками захворювання є зменшення кількості еритроїдних одиниць у кістковому мозку, підвищення рівня еритропоетинів у крові, дефект додаткових клітин кісткового мозку.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Симптоми анемії Даймонда-Блекфана

Симптоми обмежуються блідістю та іншими симптомами тяжкої анемії. Збільшення печінки та селезінки не є характерним для захворювання, але пізніше, в результаті формування фіброзу та/або цирозу печінки внаслідок перевантаження залізом та перебігу посттрансфузійного гепатиту В та С, типовим симптомом стає гепатоспленомегалія.

Пацієнти з анемією Даймонда-Блекфана характеризуються вродженими аномаліями розвитку, але їх спектр та тяжкість суттєво відрізняються від анемії Фанконі. Характерним є також хронічний перебіг анемії Даймонда-Блекфана; у деяких пацієнтів відзначається спонтанна ремісія, частіше в період статевого дозрівання. Анемія Даймонда-Блекфана є передлейкемічним синдромом: ГМЛ розвинулася щонайменше у 8 пацієнтів.

Діагностика

Діагностичні критерії анемії Даймонда-Блекфана:

• нормохромна, часто макроцитарна анемія;
• глибока ретикулоцитопенія;
• нормоцелюлярний кістковий мозок з ізольованим зниженням вмісту еритроїдних попередників;
• нормальна або дещо знижена кількість гранулоцитів;
• нормальний або незначно підвищений рівень тромбоцитів.

Рівень фетального гемоглобіну, хоча й може бути підвищеним, не є діагностичною ознакою. Рідко у пацієнтів з анемією Даймонда-Блекфана, починаючи з перших місяців життя, кількість примітивних еритробластів у кістковому мозку підвищена, що може бути помилково прийнято за лейкемічні бласти, що призводить до помилкового діагнозу лейкемії. З віком клітинність кісткового мозку, що визначається за допомогою трепанобіопсії, може значно знижуватися, і у деяких пацієнтів розвивається помірна тромбоцитопенія. Спеціалізовані дослідження можуть виявити різко знижену кількість комітованої кількості попередників еритропоезу - одиниць еритроцитів, що утворюють спалахи, та колонієутворюючих одиниць еритроцитів. Рівень еритропоетину у пацієнтів з анемією Даймонда-Блекфана різко підвищений.

Анемію Даймонда-Блекфана слід диференціювати від інших форм PKCA у дітей, насамперед від TED. Документування нормального рівня гемоглобіну до клінічного прояву анемії та спонтанне зникнення синдрому свідчить проти анемії Даймонда-Блекфана.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лікування анемії Даймонда-Блекфана

Єдиною ефективною групою препаратів у лікуванні анемії Даймонда-Блекфана є глюкокортикостероїди. Лікування зазвичай починають з преднізолону перорально в дозі 2 мг/кг на добу. Ретикулоцитарна відповідь очікується через 2 тижні, після чого спостерігається підвищення рівня гемоглобіну. Після досягнення значень гемоглобіну плато дозу преднізолону слід поступово знижувати до мінімуму, що дозволяє підтримувати рівень гемоглобіну вище 90 г/л. Часто для підтримки гематологічної відповіді достатньо використовувати дози близько 2,5-5 мг на добу або через день. Якщо немає відповіді на стандартні дози преднізолону, виправдане застосування підвищених доз - 5 мг/кг на добу. Підвищені дози можна використовувати в пульс-терапії протягом 7 днів з подальшою 2-тижневою перервою. Всього проводиться 3-4 пульс-терапії. Після досягнення відповіді інтервали між курсами можна збільшити або перевести пацієнта на щоденний прийом глюкокортикостероїдів у стандартних дозах з подальшим зниженням до мінімально ефективних доз. Застосування надвисоких доз метилпреднізолону – 30-100 мг/кг, незважаючи на його відносну популярність, не довело своєї високої ефективності. Загалом, близько 70% пацієнтів чутливі до застосування глюкокортикостероїдів, але 20% тих, хто відреагував, згодом стають до них резистентними. Цікаво, що з пацієнтів, які спочатку не відреагували на глюкокортикостероїди, деякі реагують на наступні спроби, тому пробне лікування глюкокортикостероїдами необхідно час від часу поновлювати (раз на 1-2 роки).

Лікування пацієнтів з анемією Даймонда-Блекфана факторами росту – інтерлейкіном-3 та еритропоетином, незважаючи на лабораторні дані, виявилося абсолютно неефективним. Місце циклоспорину, незважаючи на кілька окремих повідомлень про успішне лікування, в терапії пацієнтів з анемією Даймонда-Блекфана є сумнівним. Алогенна трансплантація кісткового мозку може бути запропонована пацієнтам з HLA-геноідентичним братом/сестрою, якщо вони не чутливі до лікування глюкокортикостероїдами.

Пацієнти, у яких глюкокортикостероїди неефективні або ефективні в дозах, що викликають неприйнятні довгострокові побічні ефекти (остеопороз, порушення росту, діабет, катаракта, синдром Кушинга), потребують компетентного переливання крові та хронічної хелатотерапії дефероксаміном та/або деферипроном.

Прогноз

У літературі наведено дані спостереження за 200 дітьми з анемією Даймонда-Блекфана: у 22,5% спостерігалася спонтанна ремісія; у 41,8% – кортикостероїдозалежна ремісія; у 35,7% – трансфузійнозалежна ремісія; 27,6% дітей померли.