Дефіцит піруваткінази: причини, симптоми, діагностика, лікування

Дефіцит активності піруваткінази є другою за поширеністю причиною спадкової гемолітичної анемії після дефіциту Г6ФД. Він успадковується за аутосомно-рецесивним типом, проявляється як хронічна гемолітична (несфероцитарна) анемія, зустрічається з частотою 1:20 000 у популяції та спостерігається у всіх етнічних групах.

Патогенез дефіциту піруваткінази

Через дефіцит піруваткінази в еритроциті відбувається блокування гліколізу, що призводить до недостатньої генерації аденозинтрифосфату (АТФ). Внаслідок зниження рівня АТФ у зрілому еритроциті порушується транспорт катіонів – втрата іонів калію та відсутність збільшення концентрації іонів натрію в еритроциті, внаслідок чого знижується концентрація одновалентних іонів та відбувається зневоднення клітини.

Піруваткіназа є одним з основних ферментів гліколітичного шляху. Піруваткіназа каталізує перетворення фосфоенолпірувату в піруват і таким чином бере участь у гліколітичній реакції утворення АТФ (аденозинтрифосфату). Фермент алостерично активується фруктозо-1,6-дифосфатом (F-1,6-DP) та інгібується утвореним АТФ. При дефіциті піруваткінази в еритроцитах накопичується 2,3-дифосфогліцерат та інші продукти гліколізу. Концентрація АТФ, пірувату та лактату в еритроцитах знижується. Парадоксально, але концентрація аденозинмонофосфату (АМФ) та АДФ в еритроцитах також знижується головним чином через залежність АТФ від фосфорибозилпірофосфатсинтетази та інших ферментів, що беруть участь у синтезі аденінових нуклеотидів. Дефіцит АТФ також впливає на синтез нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД). Оскільки швидкість гліколізу обмежена доступністю (кількістю) НАД, недостатній синтез НАД сприяє подальшому зниженню утворення АТФ та провокує гемоліз еритроцитів. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Діагностика дефіциту піруваткінази

На основі визначення активності піруваткінази в еритроцитах, як правило, активність знижена до 5-20% від норми. Для підтвердження спадкової природи захворювання необхідно обстежити батьків та родичів пацієнтів.

Гематологічні параметри

Загальний аналіз крові виявляє ознаки гемолітичної несфероцитарної анемії:

• концентрація гемоглобіну – 60-120 г/л;
• гематокрит – 17-37%;
• нормохромія;
• нормоцитоз (у дітей віком до одного року та при високому ретикулоцитозі можливий макроцитоз);
• ретикулоцити 2,5-15%, після спленектомії – до 70%;
• морфологічні ознаки:
  • поліхромазія еритроцитів;
  • анізоцитоз;
  • пойкілоцитоз;
  • можлива наявність нормобластів.

Осмотична резистентність еритроцитів до інкубації не змінюється, після інкубації знижується та коригується додаванням АТФ.

Аутогемоліз значно посилюється та коригується додаванням АТФ, але не глюкози.

Активність еритроцитарної піруваткінази знижена до 5-20% від норми, вміст 2,3-дифосфогліцерату та інших проміжних метаболітів гліколізу підвищений у 2-3 рази; через збільшення вмісту 2,3-дифосфогліцерату крива дисоціації кисню зміщується праворуч (спорідненість гемоглобіну до кисню знижена).

Скринінговий тест базується на флуоресценції NADH під ультрафіолетовим світлом: до досліджуваної крові додають фосфоенолпіруват, NADH та лактатдегідрогеназу, наносять на фільтрувальний папір та досліджують під ультрафіолетовим світлом. У разі дефіциту піруваткінази піруват не утворюється та NADH не використовується, внаслідок чого флуоресценція зберігається протягом 45-60 хвилин. У нормі флуоресценція зникає через 15 хвилин.

Симптоми дефіциту піруваткінази

Захворювання можна виявити в будь-якому віці, але найчастіше проявляється в перші роки життя дитини. Тяжкість стану варіюється, може спостерігатися важка анемія, не викликана прийомом ліків. Жовтяниця зазвичай розвивається з народження. Гемоліз локалізується внутрішньоклітинно, відбувається рівномірно в різних органах, що містять ретикулоендотеліальні клітини. У пацієнтів бліда шкіра, жовтяниця, спленомегалія. Спленомегалія присутня майже завжди. З віком розвиваються жовчнокам'яна хвороба, вторинне перевантаження залізом та зміни в кістках скелета (через часті переливання еритроцитів). Апластичні кризи провокуються парвовірусною інфекцією B19.

Лікування дефіциту піруваткінази

Фолієва кислота 0,001 г/день щодня.

Замісна терапія еритроцитами для підтримки рівня гемоглобіну вище 70 г/л.

Спленектомію застосовують лише тоді, коли потреба в переливаннях еритроцитів зростає понад 200-220 мл/кг на рік (при Гт еритроцитів 75%), спленомегалії, що супроводжується болем у лівому підребер'ї та/або загрозою розриву селезінки, а також у випадках гіперспленізму. Перед хірургічним лікуванням пацієнт повинен бути вакцинований проти менінгококової, пневмококової та гемофільної інфекції типу B.

Небажано використовувати саліцилати, оскільки за умов дефіциту піруваткінази саліцилати провокують порушення окисного фосфорилювання в мітохондріях.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]