Фізіологія яєчників

Яєчники виконують генеративну функцію, тобто є місцем утворення яйцеклітин і статевих гормонів, які мають широкий спектр біологічної дії.

Середній розмір становить 3-4 см завдовжки, 2-2,5 см завширшки, 1-1,5 см завтовшки. Консистенція яєчника щільна, правий яєчник зазвичай дещо важчий за лівий. Вони білувато-рожевого кольору, матового. Без очеревини, яєчники зовні оточені одним шаром кубічних клітин поверхневого епітелію, який часто називають зародковим. Під нею знаходиться білкова оболонка (t. albuginea), що являє собою щільну сполучнотканинну капсулу. Під нею знаходиться кора, яка є основною зародковою та гормонопродукуючою частиною яєчників. У ній, серед сполучнотканинної строми, розташовані фолікули. Їх основну масу становлять примордіальні фолікули, що являють собою яйцеклітину, оточену одним шаром фолікулярного епітелію.

Репродуктивний період життя характеризується циклічними змінами в яєчнику: дозрівання фолікулів, їх розрив з виходом зрілої яйцеклітини, овуляція, формування жовтого тіла та його подальша інволюція (якщо вагітність не настає).

Гормональна функція яєчників є важливою ланкою ендокринної системи жіночого організму, від якої залежить нормальне функціонування як репродуктивних органів, так і всього жіночого організму.

Відмінною рисою функціонування репродуктивних процесів є їх ритмічність. Основний зміст жіночих статевих циклів зводиться до гормонозалежної зміни двох процесів, що визначають оптимальні умови для розмноження: готовність жіночого організму до статевого акту та запліднення яйцеклітини та забезпечення розвитку заплідненої яйцеклітини. Циклічний характер репродуктивних процесів у жінок значною мірою визначається статевою диференціацією гіпоталамуса за жіночим типом. Їх головне значення полягає в наявності та активному функціонуванні двох центрів регуляції вивільнення гонадотропінів (циклічного та тонічного) у дорослих жінок.

Тривалість і характер циклів у самок різних видів ссавців сильно відрізняються та є генетично зумовленими. У людини цикл найчастіше триває 28 днів; він зазвичай поділяється на дві фази: фолікулярну та лютеїнову.

У фолікулярній фазі відбувається ріст і дозрівання основної морфофункціональної одиниці яєчників – фолікула, який є основним джерелом утворення естрогенів. Процес росту та розвитку фолікулів у першій фазі циклу суворо визначений і детально описаний у літературі.

Розрив фолікула та вихід яйцеклітини спричиняють перехід до наступної фази оваріального циклу – лютеїнової, або жовтого тіла, фази. Порожнина розірваного фолікула швидко розростається гранульозними клітинами, що нагадують вакуолі, які заповнені жовтим пігментом – лютеїном. Утворюється рясна капілярна мережа та трабекули. Жовті клітини внутрішньої оболонки (teca interna) виробляють переважно прогестини та деякі естрогени. У людини фаза жовтого тіла триває близько 7 днів. Прогестерон, що виділяється жовтим тілом, тимчасово інактивує механізм позитивного зворотного зв'язку, і секреція гонадотропінів контролюється лише негативним впливом 17β-естрадіолу. Це призводить до зниження рівня гонадотропінів у середині фази жовтого тіла до мінімальних значень.

Регресія жовтого тіла – це дуже складний процес, на який впливає багато факторів. Дослідники звертають увагу, перш за все, на низький рівень гормонів гіпофіза та знижену чутливість до них лютеїнових клітин. Важлива роль відводиться функції матки; одним з її основних гуморальних факторів, що стимулюють лютеоліз, є простагландини.

Оваріальний цикл у жінок пов'язаний зі змінами в матці, трубах та інших тканинах. Після закінчення лютеїнової фази відбувається відторгнення слизової оболонки матки, що супроводжується кровотечею. Цей процес називається менструацією, а сам цикл - менструальним. Його початком вважається перший день кровотечі. Через 3-5 днів відторгнення ендометрію припиняється, кровотеча зупиняється, і починається регенерація та проліферація нових шарів ендометріальної тканини - проліферативна фаза менструального циклу. При найпоширенішому 28-денному циклі у жінок, на 16-18-й день проліферація слизової оболонки припиняється, і на зміну їй настає секреторна фаза. Її початок збігається за часом з початком функціонування жовтого тіла, максимальна активність якого припадає на 21-23-й день. Якщо до 23-24-го дня яйцеклітина не заплідниться та не імплантується, рівень секреції прогестерону поступово знижується, жовте тіло регресує, секреторна активність ендометрію знижується, і на 29-й день від початку попереднього 28-денного циклу починається новий цикл.

Біосинтез, секреція, регуляція, метаболізм та механізм дії жіночих статевих гормонів. За своєю хімічною структурою та біологічною функцією вони не є однорідними сполуками та поділяються на дві групи: естрогени та гестагени (прогестини). Основним представником перших є 17β-естрадіол, а других – прогестерон. До групи естрогенів також належать естрон та естріол. Просторово гідроксильна група 17β-естрадіолу знаходиться в бета-положенні, тоді як у прогестинах бічний ланцюг молекули знаходиться в бета-положенні.

Вихідними сполуками в біосинтезі статевих стероїдів є ацетат і холестерин. Перші етапи біосинтезу естрогенів подібні до біосинтезу андрогенів і кортикостероїдів. У біосинтезі цих гормонів центральне місце займає прегненолон, що утворюється в результаті розщеплення бічного ланцюга холестерину. Починаючи з прегненолону, можливі два біосинтетичні шляхи стероїдних гормонів - це ∆ ^4- та ∆ ^5- шляхи. Перший відбувається за участю ∆ ^4-3 -кетосполук через прогестерон, 17a-гідроксипрогестерон та андростендіон. Другий включає послідовне утворення прегненолону, 17β-оксипрегненолону, дегідроепіандростерону, ∆ ^4- андростендіолу, тестостерону. Вважається, що D-шлях є основним в утворенні стероїдів загалом. Ці два шляхи завершуються біосинтезом тестостерону. У процесі беруть участь шість ферментних систем: розщеплення бічного ланцюга холестерину; 17a-гідроксилаза; ∆ ^5-3β -гідроксистероїддегідрогеназа з ∆ ⁵ -∆ ^4- ізомеразою; C17C20-ліаза; 17β-гідроксистероїддегідрогеназа; ∆ ^5,4- ізомераза. Реакції, що каталізуються цими ферментами, відбуваються переважно в мікросомах, хоча деякі з них можуть бути розташовані в інших субклітинних фракціях. Єдина відмінність між мікросомальними ферментами стероїдогенезу в яєчниках полягає в їх локалізації в межах мікросомальних субфракцій.

Кінцевою та відмінною стадією синтезу естрогенів є ароматизація Cig-стероїдів. В результаті ароматизації тестостерону або ∆4- ^{андростендіону} утворюються 17β-естрадіол та естрон. Ця реакція каталізується ферментним комплексом (ароматазою) мікросом. Показано, що проміжною стадією ароматизації нейтральних стероїдів є гідроксилювання в 19-му положенні. Це реакція, що лімітує швидкість усього процесу ароматизації. Для кожної з трьох послідовних реакцій – утворення 19-оксиандростендіону, 19-кетоандростендіону та естрону – встановлена потреба в NADPH та кисні. Ароматизація включає три реакції оксидази змішаного типу та залежить від цитохрому P-450.

Протягом менструального циклу секреторна активність яєчників перемикається з естрогенів у фолікулярній фазі циклу на прогестерон у фазі жовтого тіла. У першій фазі циклу гранульозні клітини не мають кровопостачання, мають слабку 17-гідроксилазну та C17-C20-ліазну активність, а синтез стероїдів у них слабкий. У цей час значна секреція естрогенів здійснюється клітинами teca interna. Показано, що після овуляції клітини жовтого тіла, які мають хороше кровопостачання, починають синтезувати стероїди, що через низьку активність зазначених ферментів зупиняється на стадії прогестерону. Можливо також, що у фолікулі переважає ∆5- ^шлях синтезу з невеликим утворенням прогестерону, а в гранульозних клітинах та жовтому тілі спостерігається збільшення перетворення прегненолону по ∆4- ^шляху, тобто в прогестерон. Слід наголосити, що синтез андрогенних С19-стероїдів відбувається в інтерстиціальних клітинах строми.

Місцем, де виробляються естрогени в жіночому організмі під час вагітності, також є плацента. Біосинтез прогестерону та естрогенів у плаценті має низку особливостей, головна з яких полягає в тому, що цей орган не може синтезувати стероїдні гормони de novo. Більше того, новітні дані літератури свідчать про те, що органом, що виробляє стероїди, є плацентарно-плодовий комплекс.

Визначальним фактором у регуляції біосинтезу естрогенів та прогестинів є гонадотропні гормони. У концентрованому вигляді це виглядає так: ФСГ визначає ріст фолікулів у яєчнику, а ЛГ – їх стероїдну активність; синтезовані та секретовані естрогени стимулюють ріст фолікула та підвищують його чутливість до гонадотропінів. У другій половині фолікулярної фази секреція естрогенів яєчниками посилюється, і це зростання визначається концентрацією гонадотропінів у крові та внутрішньояєчниковими співвідношеннями утворених естрогенів та андрогенів. Досягнувши певного порогового значення, естрогени за механізмом позитивного зворотного зв'язку сприяють овуляторному сплеску ЛГ. Синтез прогестерону в жовтому тілі також контролюється лютеїнізуючим гормоном. Гальмування росту фолікулів у постовуляторній фазі циклу, найімовірніше, пояснюється високою внутрішньояєчниковою концентрацією прогестерону та андростендіону. Регресія жовтого тіла є обов'язковим моментом наступного статевого циклу.

Вміст естрогенів та прогестерону в крові визначається стадією статевого циклу (рис. 72). На початку менструального циклу у жінок концентрація естрадіолу становить близько 30 пг/мл. У другій половині фолікулярної фази його концентрація різко зростає і досягає 400 пг/мл. Після овуляції спостерігається падіння рівня естрадіолу з невеликим вторинним підвищенням у середині лютеїнової фази. Овуляторне підвищення некон'югованого естрону в середньому становить 40 пг/мл на початку циклу та 160 пг/мл в середині. Концентрація третього естрогену, естріолу, у плазмі невагітних жінок низька (10-20 пг/мл) і відображає метаболізм естрадіолу та естрону, а не секрецію яєчників. Швидкість їх вироблення на початку циклу становить близько 100 мкг/добу для кожного стероїду; У лютеїновій фазі швидкість вироблення цих естрогенів зростає до 250 мкг/добу. Концентрація прогестерону в периферичній крові жінок у преовуляторній фазі циклу не перевищує 0,3-1 нг/мл, а його добове вироблення становить 1-3 мг. У цей період його основним джерелом є не яєчник, а надниркова залоза. Після овуляції концентрація прогестерону в крові зростає до 10-15 нг/мл. Швидкість його вироблення у фазі функціонуючого жовтого тіла досягає 20-30 мг/добу.

Метаболізм естрогенів відбувається інакше, ніж у інших стероїдних гормонів. Характерною для них є збереження ароматичного кільця А в метаболітах естрогенів, а гідроксилювання молекули є основним шляхом їх трансформації. Першим етапом метаболізму естрадіолу є його перетворення на естрон. Цей процес відбувається майже у всіх тканинах. Гідроксилювання естрогенів відбувається більшою мірою в печінці, в результаті чого утворюються 16-гідроксипохідні. Естріол є основним естрогеном у сечі. Його основна маса в крові та сечі знаходиться у вигляді п'яти кон'югатів: 3-сульфат; 3-глюкуронід; 16-глюкуронід; 3-сульфат, 16-глюкуронід. Певну групу метаболітів естрогенів складають їх похідні з кисневою функцією у другому положенні: 2-оксіестрон та 2-метоксиестрон. В останні роки дослідники приділяють увагу вивченню 15-окислених похідних естрогенів, зокрема 15a-гідроксипохідних естрону та естріолу. Також можливі інші метаболіти естрогену – 17α-естрадіол та 17-епієстріол. Основними шляхами виведення естрогенних стероїдів та їх метаболітів у людини є жовч та нирки.

Прогестерон метаболізується як ∆4-3 ^- кетостероїд. Основними шляхами його периферичного метаболізму є відновлення кільця А або відновлення бічного ланцюга в положенні 20. Було показано утворення 8 ізомерних прегнандіолів, основним з яких є прегнандіол.

Вивчаючи механізм дії естрогенів та прогестерону, слід, перш за все, виходити з позиції забезпечення репродуктивної функції жіночого організму. Конкретні біохімічні прояви контролюючого впливу естрогенних та гестагенних стероїдів дуже різноманітні. Перш за все, естрогени у фолікулярній фазі статевого циклу створюють оптимальні умови, що забезпечують можливість запліднення яйцеклітини; після овуляції головним є зміни в структурі тканин статевих шляхів. Відбуваються значна проліферація епітелію та зроговіння його зовнішнього шару, гіпертрофія матки зі збільшенням співвідношень РНК/ДНК та білок/ДНК, швидкий ріст слизової оболонки матки. Естрогени підтримують певні біохімічні параметри секрету, що виділяється в просвіт статевих шляхів.

Прогестерон жовтого тіла забезпечує успішну імплантацію яйцеклітини в матці у разі запліднення, розвиток децидуальної тканини, постімплантаційний розвиток бластули. Естрогени та прогестини гарантують збереження вагітності.

Усі вищезазначені факти свідчать про анаболічний вплив естрогенів на білковий обмін, особливо на органи-мішені. Їхні клітини містять спеціальні рецепторні білки, що викликають селективне захоплення та накопичення гормонів. Результатом цього процесу є утворення специфічного білок-лігандного комплексу. Досягаючи ядерного хроматину, він може змінювати структуру останнього, рівень транскрипції та інтенсивність синтезу клітинних білків de novo. Молекули рецепторів характеризуються високою спорідненістю до гормонів, селективним зв'язуванням та обмеженою здатністю.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]