Гематикс

Гематікс – протипухлинний препарат. Він належить до категорії структурних аналогів речовини піримідину.

[ 1 ]

Показання до застосування Гематикса

Його використовують для усунення наступних патологій:

• рак, що вражає сечовий міхур (у комбінації з цисплатином), метастатичний або місцево-рецидивний;
• рак у підшлунковій залозі – аденокарцинома метастатичного або місцево-прогресуючого характеру;
• недрібноклітинна бронхогенна карцинома (гемцитабін разом з цисплатином) є препаратом першого вибору для людей з метастатичною або місцево-прогресуючою формою захворювання. Для монотерапії препарат застосовується у людей похилого віку, а також у людей з 2-м функціональним статусом;
• карцинома яєчників (препарат у комбінації з карбоплатином) – усунення метастатичної епітеліальної або місцево-прогресуючої форми патології. Застосовується у пацієнтів з рецидивом епітеліальної форми раку після закінчення стадії ремісії, що становить не менше шести місяців після попереднього лікування першої лінії препаратами платини;
• рак молочної залози (Гематикс з паклітакселом) – терапія для людей з метастатичним або місцево-рецидивуючим неоперабельним захворюванням після курсу хіміотерапії (ад'ювантної або неоад'ювантної). Під час попередніх процедур хіміотерапії пацієнту слід призначати антрациклін (якщо немає протипоказань);
• холангіокарцинома.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Форма випуску

Випускається у формі порошку, з якого готують інфузійний розчин. Усередині упаковки знаходиться 1 флакон з ліофілізатом.

Фармакодинаміка

Гемцитабін – протипухлинна речовина з цитотоксичними властивостями, зумовленими уповільненням процесів зв'язування з ДНК. Препарат метаболізується всередині клітини з подальшим перетворенням на нуклеозиди (ди- та трифосфат).

По-перше, дифосфатнуклеозиди, що утворюються в результаті цього процесу, уповільнюють активність рибонуклеотидредуктази. Цей фермент є каталізатором реакцій, що призводять до утворення дезоксинуклеозидтрифосфату всередині клітин, необхідного для зв'язування з ДНК. В результаті їх показники всередині клітини знижуються.

По-друге, трифосфатні нуклеозиди, що утворюються під час метаболізму ліків, вступають в активну конкуренцію за включення до ланцюга ДНК, і крім цього, вони здатні інтегруватися до РНК. В результаті інтеграції внутрішньоклітинних продуктів метаболізму ліків у ланцюг ДНК до його зростаючих ланцюгів додається додатковий нуклеотид, внаслідок чого розвивається повне уповільнення подальшого зв'язування з ДНК, а також запрограмоване руйнування клітин.

[ 6 ], [ 7 ]

Фармакокінетика

При одноразовому введенні препарату порцією 1 г/м² ⁽ процедура триває півгодини) пікові значення гемцитабіну в плазмі крові відзначаються через 3-15 хвилин після закінчення процедури. Синтез білка в плазмі вкрай низький. Об'єм розподілу препарату в тканинах також невеликий і дорівнює в середньому 11 л/ ^м².

Поетапний метаболізм препарату Гематікс відбувається в клітинах печінки, а також у крові та інших тканинах організму за допомогою ферменту цитидиндезамінази. В результаті утворюється неактивний продукт метаболізму урацилу.

Під час внутрішньоклітинного метаболізму утворюються активні нуклеозиди дифосфатного та трифосфатного типу. Їх внутрішньоклітинний рівень зростає пропорційно до рівня препарату в плазмі крові. Після досягнення рівноважних значень гемцитабіну в плазмі – вище 5 мкг/мл – внутрішньоклітинний рівень нуклеозидів більше не зростає.

Півгодинна інфузія препарату в дозі 1 г/ ^м2 призводить до рівня препарату в плазмі приблизно 5-4 мкг/мл. Цей рівень підтримується протягом 90 хвилин, що дозволяє підтримувати необхідні внутрішньоклітинні рівні нуклеозидів. Внутрішньоклітинні продукти метаболізму не спостерігаються в сечі з плазмою крові.

Виведення препарату відбувається переважно у вигляді продукту метаболізму урацилу (більша його частина – з сечею, і ще менше 1% – з калом). Лише 1% дози виводиться у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить приблизно 17 хвилин. Після багаторазового застосування препарату цей показник дещо збільшується.

Значення кліренсу у жінок дещо нижчі, ніж у чоловіків. Вважається, що при ослабленій діяльності нирок в організмі може накопичуватися неактивний продукт метаболізму.

[ 8 ], [ 9 ]

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін повинен застосовуватися лише лікарем, який має досвід проведення процедур хіміотерапії раку.

Дорослі.

Рак в області сечового міхура.

Лікування комбіноване. Слід вводити гемцитабін у дозі 1 г/м2 ^– внутрішньовенна інфузія тривалістю півгодини. Цю дозу слід вводити у 1-й, 8-й та 15-й дні кожного з 28-денних циклів у поєднанні з цисплатином. Його вводять у дозі 70 мг/м2 ^у 1-й день після введення гемцитабіну або у 2-й день кожного нового циклу. Після цього цей цикл необхідно повторити (4 тижні). Допускається зменшення розміру дози з кожним наступним циклом або протягом окремого циклу, враховуючи рівень токсичності, якій піддається пацієнт під час терапії.

Рак у ділянці підшлункової залози.

Інфузію гемцитабіну вводять у дозі 1 г/ ^м2 протягом півгодини один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого роблять 7-денну перерву. Нові цикли включають ін'єкції, що вводяться один раз на тиждень протягом 3 тижнів. Кожен 4-й тиждень – це перерва між циклами. Допускається зменшення розміру дози з кожним наступним циклом або протягом одного циклу, враховуючи показники токсичності, що діють на пацієнта.

Недрібноклітинна бронхогенна карцинома.

Монотерапевтичний метод.

Необхідна доза гемцитабіну становить 1 г/м2 ^. Дозу слід вводити шляхом півгодинної інфузії один раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого необхідний 7-денний інтервал. Цей 4-тижневий цикл слід повторити. Зменшення дози з кожним новим циклом або протягом одного циклу можливе з урахуванням рівня токсичності, якому піддається людина, яка проходить лікування.

Комбінований метод.

Рекомендована доза становить 1250 мг/ ^м2, що вводиться внутрішньовенно протягом півгодини у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу можна зменшувати з кожним новим циклом або протягом одного циклу, враховуючи рівень токсичності для пацієнта. Цисплатин призначають у дозі 75-100 мг/м2 ^{одноразово} протягом 3-тижневого циклу лікування.

Рак молочної залози.

Застосовується комбінована терапія. Гематікс разом з паклітакселом застосовується за такою схемою: паклітаксел у дозі 175 мг/м2 ^{вводять} у 1-й день шляхом 3-годинної інфузії, а потім гемцитабін вводять порцією 1250 мг/ ^м2 шляхом півгодинної інфузії у 1-й та 8-й дні кожного окремого циклу тривалістю 21 день. Дозування може бути зменшене з кожним новим циклом або протягом окремого циклу, враховуючи рівень токсичної дії на пацієнта. Перед 1-ю процедурою введення вищезазначеної комбінації препаратів абсолютна кількість гранулоцитів у пацієнта повинна бути менше 1500 (х106 ^/ л).

Рак яєчників.

Препарат застосовують у комбінації з карбоплатином. Його вводять у дозі 1 г/ ^м2 кожні півгодини у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу лікування, після застосування гемцитабіну, застосовують карбоплатин – у дозі, що забезпечує рівень AUC 4 мг/мл/хвилину. Дозування препарату можна зменшувати з кожним наступним циклом або протягом окремого циклу, враховуючи показники токсичності, що діють на пацієнта.

Холангіокарцинома.

Монотерапевтичний метод.

Рекомендована доза препарату Гематікс становить 1 г/ ^м2; її слід вводити протягом півгодини. Цю інфузію вводять один раз на тиждень протягом 3 тижнів поспіль, після чого роблять 7-денну перерву. Потім цей цикл слід повторити. Дозування зменшують з кожним наступним циклом або протягом одного циклу, враховуючи тяжкість токсичного впливу на пацієнта.

Метод комбінованої терапії.

Схема застосування препарату разом з цисплатином: останній вводять інфузійно в дозі 70 мг/ ^м2 у 1-й день циклу лікування, після чого гемцитабін застосовують порцією 1250 мг/м2 ⁽ у 1-й та 8-й дні кожного з 21-денних циклів) – шляхом півгодинної інфузії. Такий 21-денний цикл необхідно повторювати. Зменшення розміру порції з кожним новим циклом або протягом окремого циклу може здійснюватися з урахуванням тяжкості токсичного ефекту, якому піддається пацієнт.

Особи з порушенням функції нирок/печінки.

При призначенні препарату людям цієї категорії потрібна обережність, оскільки клінічні випробування не продемонстрували необхідної кількості даних для розрахунку точного дозування для цих пацієнтів.

Схема виробництва інфузійного лікарського розчину.

Для відновлення стерильності ліофілізату гемцитабіну підходить лише один розчинник – 0,9% розчин натрію хлориду для ін'єкцій (9 мг/мл; без консервантів). Враховуючи розчинність речовини, пікове значення препарату після процедури відновлення становить 40 мг/мл. При відновлення до значень, що перевищують 40 мг/мл, може відбутися неповне розчинення порошку, чого не слід допускати.

Необхідно використовувати асептичний метод під час розчинення лікарського елемента з подальшим його розведенням.

Для розчинення необхідно додати 5 мл розчину натрію хлориду у флакон, що містить 0,2 г ліків. Після процедури розведення загальний об'єм становить 5,26 мл. В результаті концентрація готового розчину становить 38 мг/мл (з урахуванням замісного об'єму ліофілізату). Для розчинення суміші необхідно струсити флакон. Готова лікарська речовина виглядає як безбарвна прозора рідина блідо-жовтого відтінку.

Перед початком процедури інфузії необхідно візуально оглянути отриманий розчин на предмет можливої наявності різних механічних домішок або зміни кольору. Якщо виявлено такі прояви, слід відмовитися від введення цього розчину.

Невикористаний порошок необхідно знищити разом з відходами.

[ 13 ]

Використання Гематикса під час вагітності

Вагітність.

Немає достатньої інформації щодо застосування гемцитабіну вагітними жінками. Застосування Гематіксу в цей період заборонено, окрім випадків крайньої необхідності.

Якщо ви завагітніли під час прийому гемцитабіну, вам слід повідомити свого лікаря.

Лактація.

Немає інформації про те, чи виділяється препарат у грудне молоко, тому не можна виключати розвитку негативних симптомів у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Через це грудне вигодовування слід припинити під час застосування гемцитабіну.

Протипоказання

Основним протипоказанням є наявність високої чутливості до активного елемента або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

[ 10 ], [ 11 ]

Побічна дія Гематикса

Застосування терапевтичного засобу може спричинити появу побічних ефектів:

• проблеми з кровотворенням: пригнічення кровотворення кісткового мозку (розвиток лейко-, тромбоцито- або нейтропенії, а також анемії). Нейтропенічна лихоманка або тромбоцитоз спостерігаються спорадично;
• імунні порушення: розвиток анафілактоїдних проявів;
• проблеми з метаболічними процесами: розвиток анорексії;
• розлади травлення: виникнення діареї, блювання, запору, нудоти, а крім цього, стоматиту та виразок у ротовій порожнині. Також спостерігаються коліт ішемічного характеру та підвищення значень печінкових ферментів у сироватці крові;
• ураження, що впливають на гепатобіліарну систему: підвищення рівня печінкових ферментів (АЛТ та АСТ), а також ГГТП, білірубіну та лужної фосфатази. Може розвинутися тяжка гепатотоксичність, що призводить до фатальної печінкової недостатності;
• порушення функції сечовидільної системи: ниркова недостатність, гематурія та помірна протеїнурія. Ознаки, подібні до ГУС, спостерігаються спорадично. Проблеми з нирками можуть бути невиліковними навіть після припинення терапії (може знадобитися гемодіаліз). Застосування препарату слід припинити після появи перших симптомів ГУС – різкого зниження показників гемоглобіну, на тлі якого з’являється тромбоцитопенія, а також підвищення рівня сечовини, білірубіну, ЛДГ або креатиніну в сироватці крові;
• ураження підшкірних шарів та поверхні шкіри: шкірний висип алергічного походження, на тлі якого часто виникають еритема, свербіж, алопеція та гіпергідроз. Тяжкі форми шкірних симптомів спостерігаються спорадично – такі як бульозний висип, десквамація, виразки, лущення, пухирі, а також синдром Стівенса-Джонсона та ТЕН;
• розлади дихальної системи: кашель, задишка (зазвичай легка, минає самостійно) та нежить. Зрідка спостерігаються бронхоспазми (часто легкі та тимчасові, хоча іноді потрібна парентеральна терапія), фіброзуючий альвеоліт, набряк легень та захворювання гіалінових мембран у дорослих. Якщо у пацієнта виникають такі симптоми, терапію слід припинити;
• порушення з боку серцево-судинної системи: периферичні набряки. Зрідка спостерігаються інфаркт міокарда, зниження артеріального тиску, різні аритмії (часто надшлуночкові) та серцева недостатність. Також можуть виникати клінічні симптоми гангрени та периферичного васкуліту, а також синдром капілярної витоку;
• реакції з боку нервової системи: розвиток безсоння, відчуття сонливості та головного болю, порушення процесів кровообігу всередині мозку, а також ЗОЕ;
• ураження, що впливають на діяльність опорно-рухового апарату: міалгія та біль у спині;
• результати лабораторних аналізів: підвищені значення креатиніну, ГГТП, білірубіну, ЛДГ, а також сечовини та лужної фосфатази в сироватці крові;
• Системні розлади: найчастіше спостерігалися грипоподібні симптоми – головний біль, лихоманка, міалгія, озноб, втрата апетиту та астенія. Крім того, повідомлялося про гіпергідроз, відчуття нездужання, нежить з кашлем та проблеми зі сном;
• ускладнення, інтоксикація та пошкодження, що виникають під час процедури: променеве отруєння (при супутній променевій терапії), розвиток «променевої пам’яті»;
• ознаки алергії: іноді виникають анафілактичні симптоми.

У місці ін'єкції можуть виникати помірні шкірні прояви. Також розвиваються набряки (іноді периферичні), в деяких випадках на обличчі; вони зникають після закінчення терапії.

[ 12 ]

Передозування

Гемцитабін не має антидоту, який можна використовувати у разі передозування.

Клінічно прийнятний індекс токсичності спостерігається при використанні доз не більше 5,7 г/ ^м2, які вводяться шляхом інфузій протягом півгодини з частотою 1 раз на 2 тижні.

При підозрі на інтоксикацію необхідно контролювати стан здоров'я пацієнта та проводити необхідні лабораторні дослідження крові. Крім того, за потреби можуть бути призначені симптоматичні заходи.

[ 14 ], [ 15 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Спеціальні тести на взаємодію лікарських засобів не проводилися.

Радіотерапія.

При застосуванні з променевою терапією (або менш ніж через тиждень після неї) виникає токсичність, яка зумовлена лікуванням різними методами. Розвиток цього розладу визначається наявністю багатьох факторів, включаючи частоту інфузій, розмір дози Гематіксу, схему, за якою проводиться променева терапія, а також використовувані апарати, обсяг та площу опромінення.

Випробування показали, що гемцитабін має радіочутливу активність. При його застосуванні в дозі 1 г/м2 ^{протягом} 1,5 місяців у поєднанні з терапевтичним опроміненням грудини у пацієнтів з недрібноклітинною бронхогенною карциномою спостерігалася дуже тяжка токсичність у вигляді тяжкого пневмоніту, езофагіту та потенційно небезпечного для життя мукозиту (особливо у тих пацієнтів, які отримували променеву терапію у значних об'ємах – із медіанним об'ємом терапії 4,795 см3 ⁾.

При недрібноклітинній бронхогенній карциномі допустимо використовувати препарат у менших дозах, враховуючи токсичність, яку забезпечують радіотерапевтичні процедури. Опромінення грудини в дозі 66 Гр проводилося разом із застосуванням препарату (доза 0,6 г/м2 ^, 4 інфузії), а також цисплатину (доза 80 мг/м2 ^, 2 інфузії) протягом 1,5 місяців. Оптимально придатний та безпечний режим застосування препаратів з лікарськими дозами опромінення для будь-якого типу пухлин поки що не підібраний.

При відсутності поєднання з променевою терапією (більше ніж за 7 днів до або після процедур) під час аналізу інформації не виявлено посилення токсичних властивостей після застосування гемцитабіну (за винятком ситуацій з розвитком «променевої пам'яті»). Ці дані свідчать про те, що призначення препарату дозволено після зникнення симптомів гострих ускладнень променевих процедур – щонайменше через 1 тиждень після проведення променевої терапії.

Існують дані про пошкодження деяких тканин в опромінених ділянках після процедур променевої терапії (розвиток коліту, езофагіту або пневмоніту) при застосуванні з препаратом Гематікс або без нього.

Інші.

Поєднання препарату з ослабленими живими вакцинами (включаючи вакцини проти амарильозу) заборонено через ризик розвитку загальної патології, яка може призвести до летального результату – це особливо стосується людей з імуносупресією.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Умови зберігання

Гематікс слід зберігати у недоступному для маленьких дітей місці. Заморожувати препарат заборонено. Температурні значення – не більше 25°C.

[ 19 ]

Термін придатності

Гематікс можна використовувати протягом 2 років з дати виробництва лікувального засобу.

[ 20 ]

Застосування для дітей

Не рекомендується призначати препарат дітям, оскільки недостатньо інформації про його безпеку та ефективність у цієї категорії пацієнтів.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Аналоги

Гематікс має такі лікарські аналоги – Візгем та Гемзар з Гембіцином, а також Гемцитабін-Ебеве, Гемцитабін-Віста з Гембіцином Медак та Гембіцин-Фармекс з Гембіцином-Тева. Сюди також входять Онкогем та Герцизар зі Стрігемом, а також Дерцин з Цитогемом, Гемцітера з Толгецитом та Онгецин з Гемцітабіном-Актавісом.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]