Гемофілія: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гемофілія зазвичай є вродженим захворюванням, спричиненим дефіцитом факторів VIII або IX. Ступінь дефіциту фактора визначає ймовірність та тяжкість кровотечі. Кровотеча в м’які тканини або суглоби зазвичай відбувається протягом кількох годин після травми. Діагноз підозрюється у пацієнтів з подовженим частковим тромбопластиновим часом, нормальним протромбіновим часом та нормальним числом тромбоцитів і підтверджується вимірюванням окремих факторів. Лікування полягає у заміщенні дефіцитного фактора, якщо є підозра на гостру кровотечу, вона підтверджена або ймовірна її виникнення (наприклад, перед операцією).

[ 1 ], [ 2 ]

Причини гемофілії

Гемофілія А (дефіцит фактора VIII), яка діагностується у 80% пацієнтів, та гемофілія В (дефіцит фактора IX) мають ідентичні клінічні прояви, патологічні результати скринінгових тестів та Х-зчеплений тип успадкування. Для диференціації цих захворювань необхідне визначення вмісту окремих факторів згортання крові.

Гемофілія – це вроджене захворювання, що виникає внаслідок мутацій, делецій або інверсій гена фактора VIII або IX. Оскільки ці гени розташовані на Х-хромосомі, гемофілія вражає переважно чоловіків. Дочки чоловіків з гемофілією є облігатними носіями, але сини здорові. Кожен син носія гена гемофілії має 50% ризик стати гемофіліком, а кожна дочка має 50% ризик стати носієм гена гемофілії.

Для забезпечення нормального гемостазу необхідно понад 30% факторів VIII та IX. У більшості пацієнтів з гемофілією рівень цих факторів менше 5%. Носії зазвичай мають рівень факторів близько 50%; іноді випадкова інактивація нормальної Х-хромосоми на ранніх стадіях ембріонального життя призводить до того, що рівень факторів VIII та IX у носія становить менше 30%.

Велика кількість гемофіліків, яких лікували плазмовими концентратами на початку 1980-х років, були інфіковані ВІЛ через вірусне забруднення концентратів факторів. У деяких пацієнтів на тлі ВІЛ-інфекції розвивається імунна тромбоцитопенія, що може посилити кровотечу.

[ 3 ]

Симптоми гемофілії

У пацієнтів з гемофілією спостерігаються тканинні кровотечі (наприклад, гемартроз, м'язові гематоми, ретроперитонеальна кровотеча), початок кровотечі після травми може бути затриманим. Біль часто супроводжує розвиток крововиливу, іноді випереджаючи прояв будь-яких інших ознак кровотечі. Хронічний, рецидивуючий гемартроз може призвести до розвитку синовіту та артропатії. Навіть невеликий удар по голові може спричинити внутрішньочерепний крововилив. Крововилив у ділянці кореня язика може спричинити небезпечне для життя здавлення дихальних шляхів.

Тяжка гемофілія (рівень фактора VIII та IX менше 1% від норми) призводить до сильної кровотечі протягом усього життя, починаючи невдовзі після народження (наприклад, гематома шкіри голови після пологів або сильна кровотеча після обрізання). Помірна гемофілія (рівень фактора від 1 до 5% від норми) зазвичай призводить до кровотечі після незначної травми. Легка гемофілія (рівень фактора від 5 до 25%) може призвести до сильної кровотечі після операції або видалення зуба.

[ 4 ], [ 5 ]

Діагностика гемофілії

Гемофілію підозрюють у пацієнтів з рецидивуючими кровотечами, незрозумілим гемартрозом або тривалим періодом тромбоцитопенічного часу (ПТТ). Якщо є підозра на гемофілію, слід виміряти кількість тромбоцитів та рівні факторів VIII та IX. У пацієнтів з гемофілією спостерігається тривалий ПТТ, але нормальний ПТТ та кількість тромбоцитів. Рівні факторів VIII та IX визначають тип та тяжкість гемофілії. Оскільки рівні фактора VIII можуть бути знижені при хворобі фон Віллебранда (ХВФ), активність фактора фон Віллебранда (ФВФ), антиген ФВФ та рівні мультимерів ФВФ слід вимірювати у пацієнтів з нещодавно діагностованою гемофілією, особливо якщо захворювання протікає в легкій формі та є сімейний анамнез як чоловічої, так і жіночої гемофілії. Рівні факторів VIII та IX іноді можна виміряти, щоб визначити, чи є жінка справжнім носієм гена гемофілії A або B. ПЛР-аналіз ДНК, що містить ген фактора VIII, доступний у спеціалізованих центрах і може бути використаний для діагностики носійства гемофілії А та для пренатальної діагностики гемофілії А при взятті біопсії ворсин хоріона на 12 тижні або амніоцентезі на 16 тижні. Ризик отримання помилкового результату за допомогою цієї процедури становить від 0,5 до 1%.

Після частої замісної терапії фактором VIII у 15–35% пацієнтів з гемофілією А розвиваються ізоантитіла (алоантитіла) до фактора VIII, які пригнічують активність додаткових інфузій фактора VIII. Пацієнтів слід обстежити на наявність ізоантитіл (наприклад, визначивши ступінь скорочення АРТ одразу після змішування рівних об'ємів плазми пацієнта та нормальної плазми, а потім повторивши тест через 1 годину інкубації суміші), особливо перед процедурами, що потребують замісної терапії. Якщо присутні ізоантитіла, їх титр слід визначити, вимірявши ступінь інгібування фактора VIII у серійних розведеннях плазми пацієнта.

[ 6 ], [ 7 ]

Лікування гемофілії

Якщо присутні симптоми кровотечі, лікування слід розпочати негайно, ще до завершення діагностичних тестів. Наприклад, якщо у людини головний біль, який може свідчити про внутрішньочерепну кровотечу, лікування слід розпочати до проведення комп’ютерної томографії.

Заміщення дефіцитного фактора є основою терапії. При гемофілії А рівень фактора VIII слід підвищити до 30%, щоб запобігти кровотечі під час видалення зуба або зупинити внутрішньосуглобову кровотечу, що починається; до 50%, якщо є ознаки крововиливу у великий суглоб або внутрішньом'язової кровотечі; до 100% перед великим хірургічним втручанням або у разі внутрішньочерепної, внутрішньосерцевої чи небезпечної для життя кровотечі.

Повторні переливання 50% початкової дози слід проводити з інтервалом від 8 до 12 годин, щоб підтримувати рівень фактора вище 50% протягом 7-10 днів після великої операції або кровотечі, що загрожує життю. Кожна одиниця/кг введеного фактора VIII підвищує рівень фактора VIII у крові приблизно на 2%. Таким чином, для підвищення рівня від 0 до 50% необхідно ввести приблизно 25 одиниць/кг фактора VIII.

Фактор VIII можна вводити у вигляді очищеного концентрату фактора VIII, який готують з крові багатьох донорів. Препарат піддається вірусній інактивації, але може не знищувати парвовірус або вірус гепатиту А. Рекомбінантний фактор VIII не містить вірусів, але він дорогий і має підвищену схильність до утворення ізоантитіл. Зазвичай йому надають перевагу, доки пацієнт не стане серопозитивним на ВІЛ або віруси гепатиту B чи C.

При гемофілії B фактор IX може вводитися у вигляді очищеного або рекомбінантного вірусно-інактивованого продукту кожні 24 години. Необхідні початковий та підтримуючий рівні подібні до тих, що використовуються при гемофілії А; однак, для досягнення тих самих рівнів, доза фактора IX має бути вищою, ніж при гемофілії А, оскільки фактор IX менший за фактор VIII і, на відміну від фактора VIII, має широкий екстраваскулярний розподіл.

Свіжозаморожена плазма містить фактори VIII та IX. Однак, якщо плазмаферез не є необхідним, пацієнтам з тяжкою гемофілією цільна плазма не вводиться регулярно для підвищення рівня факторів VIII та IX з метою зупинки кровотечі. Свіжозаморожену плазму слід вводити, коли потрібна негайна замісна терапія, коли концентрований фактор недоступний або коли причина коагулопатії невідома.

Якщо розвивається інгібітор фактора VIII, для лікування краще використовувати рекомбінантний фактор VIII у наступних введеннях (90 мкг/кг).

Для лікування можна використовувати десмопресин або антифібринолітичні препарати. Як описано для хвороби фон Віллебранда, десмопресин може тимчасово підвищити рівень фактора VIII. Для терапевтичного застосування слід оцінити реакцію пацієнта на десмопресин перед застосуванням. Препарат застосовують після незначних травм або перед певними видами стоматологічної допомоги, коли можна уникнути замісної терапії. Десмопресин слід застосовувати лише пацієнтам з гемофілією А (вихідний рівень фактора VIII > 5%), які мали хорошу відповідь на препарат.

Антифібринолітичні препарати (е-амінокапронова кислота 2,5–4 г перорально 4 рази на день протягом 1 тижня або транексамова кислота 1,0–1,5 г 3 або 4 рази на день протягом 1 тижня) призначають для запобігання кровотечі після видалення зуба або травми слизової оболонки ротоглоткової зони (наприклад, розрив язика).

Профілактика

Пацієнтам на гемофілію слід уникати аспірину та нестероїдних протизапальних препаратів, які пригнічують функцію тромбоцитів протягом коротшого періоду, ніж аспірин. Новіші інгібітори ЦОГ-2 мають незначну антитромбоцитарну активність і викликають меншу ерозію шлунково-кишкового тракту, ніж аспірин та інші нестероїдні протизапальні препарати, і їх можна застосовувати з обережністю при гемофілії. Необхідні регулярні стоматологічні огляди, оскільки бажано уникати видалення зубів та інших стоматологічних операцій. Ліки слід вводити перорально або внутрішньовенно, оскільки внутрішньом'язові ін'єкції можуть спричинити гематоми. Пацієнтам на гемофілію слід зробити вакцинацію проти гепатиту В.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]